Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz. Fehér vagy halványsárga színű por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Meropenem Anfarm 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 500 mg vízmentes meropenem (570 mg meropenem-trihidrát formájában) injekciós üvegenként. Meropenem Anfarm 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz 1 g vízmentes meropenem (1140 mg meropenem-trihidrát formájában) injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Nátrium-karbonát. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Meropenem Anfarm a következő fertőzések kezelésére javallt felnőtteknél és 3 hónaposnál idősebb gyermekeknél (lásd 4.4 és 5.1 pont): * Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép okozta pneumoniát is * Bronchopulmonalis infekciók cisztikus fibrózisban * Szövődményes húgyúti fertőzések * Szövődményes intraabdominalis fertőzések * Szülés alatt és után szerzett fertőzések * A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései * Akut bakteriális meningitis A Meropenem Anfarm alkalmazható neutropeniás betegek lázas állapotainak kezelésére, amelyet feltehetően bakteriális fertőzés okoz. A fent felsorolt fertőzések valamelyikéhez, vagy feltételezhetően azokhoz társulva fellépő bacteriaemiában szenvedő betegek kezelésére. Az antibakteriális szerek megfelelő alkalmazására vonatkozó hivatalos ajánlásokat figyelembe kell venni. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Az alábbi táblázat általános javaslatokat tartalmaz az adagolásra vonatkozóan. Az alkalmazott meropenem adagjának és a kezelés időtartamának megállapításakor figyelembe kell venni a kezelendő fertőzés típusát, beleértve annak súlyosságát, valamint a klinikai válaszreakciót. Felnőtteknek és serdülőkorúaknak naponta háromszor legfeljebb 2 g-os dózis, gyermekeknek naponta háromszor legfeljebb 40 mg/ttkg dózis különösen megfelelő lehet bizonyos fertőzések, például a kevésbé érzékeny baktériumfajok (pl. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa vagy Acinetobacter spp.) által okozott vagy nagyon súlyos infekciók kezelésére. Az adagolás tekintetében további megfontolások szükségesek veseelégtelenségben szenvedő betegek kezelésekor (lásd a továbbiakban lent). Felnőttek és serdülőkorúak Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép által okozott pneumoniát is 500 mg vagy 1 g Bronchopulmonalis infekciók cisztás fibrózisban 2 g Szövődményes húgyúti fertőzések 500 mg vagy 1 g Szövődményes intraabdominalis fertőzések 500 mg vagy 1 g Szülés alatt és után szerzett fertőzések 500 mg vagy 1 g A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései 500 mg vagy 1 g Akut bakteriális meningitis 2 g Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére 1 g A meropenem általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban kerül beadásra (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Lehetséges továbbá az 1 g-ig terjedő dózisokat intravénás bolus injekcióban is beadni, megközelítőleg 5 perc alatt. Korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 2 g-os adag intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását felnőtteknél. Vesekárosodás Felnőttek és serdülőkorúak adagját az alábbiak szerint módosítani kell, ha a kreatinin-clearance kisebb, mint 51 ml/perc. Korlátozott számú adat áll rendelkezésre a 2 g-os dózis-egységre vonatkozó adagmódosítás alkalmazásának alátámasztására. Kreatinin-clearance (ml/perc) Adag (500 mg, 1 g és 2 g dózis-"egységeket" véve alapul, lásd a fenti táblázatot) Gyakoriság 26-50 egy dózis-egység 12 óránként 10-25 fél dózis-egység 12 óránként <10 fél dózis-egység 24 óránként A meropenemet a hemodialízis és a hemofiltráció eltávolítja. A szükséges adagot a hemodialízis befejezését követően kell alkalmazni. Nincsenek megállapított adagolási javaslatok peritonealis dialízis kezelésben részesülő betegek esetére. Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegek esetén dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.4 pont). Idősek Időseknél normális vesefunkció, ill. 50 ml/perc feletti kreatinin-clearance értékek esetén nem szükséges dózismódosítás. Gyermekek és serdülők 3 hónapos kor alatti gyermekek A meropenem hatásosságát és biztonságosságát 3 hónaposnál fiatalabb gyermekek esetén még nem állapították meg, és nem határozták meg az optimális adagolási sémát. A korlátozott számú farmakokinetikai adat alapján azonban a 8 óránkénti 20 mg/ttkg megfelelő adagolási séma lehet (lásd 5.2 pont). Gyermekek 3 hónapos és 11 éves kor között és 50 kg-os testtömegig Az ajánlott adagolási sémákat a lenti táblázat foglalja össze: Fertőzés 8 óránként alkalmazandó dózis Súlyos pneumonia, beleértve a kórházi és a lélegeztetőgép-okozta pneumoniát 10 vagy 20 mg/ttkg Bronchopulmonalis infekciók cisztikus fibrózisban 40 mg/ttkg Szövődményes húgyúti fertőzések 10 vagy 20 mg/ttkg Szövődményes intraabdominalis fertőzések 10 vagy 20 mg/ttkg A bőr és a lágyrészek szövődményes fertőzései 10 vagy 20 mg/ttkg Akut bakteriális meningitis 40 mg/ttkg Neutropeniás betegek lázas állapotának kezelésére 20 mg/ttkg 50 testtömeg-kilogramm feletti gyermekek A felnőtt adagot kell alkalmazni. Nincs tapasztalat vesekárosodásban szenvedő gyermekek esetén. Az alkalmazás módja A meropenemet általában kb. 15-30 perces intravénás infúzióban adják be (lásd 6.2, 6.3 és 6.6 pont). Lehetséges továbbá a 20 mg/ttkg-ig terjedő dózisokat intravénás bolus injekcióban is beadni, megközelítőleg 5 perc alatt. Korlátozott számú biztonságossági adat áll rendelkezésre, amely alátámasztja a 40 mg/ttkg-os dózis intravénás bolus injekcióban történő alkalmazását gyermekeknél. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására/hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Bármely más, karbapenem típusú antibakteriális szerrel szembeni túlérzékenység. Súlyos túlérzékenység (pl. anafilaxiás reakció, súlyos bőrreakció) bármilyen más, béta-laktám-típusú antibakteriális szerrel (pl. penicillinek vagy cefalosporinok) szemben. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A meropenemnek egy adott beteg kezelésére történő kiválasztásakor olyan tényezők alapján kell mérlegelni a karbapenem antibakteriális szerek alkalmasságát, mint a fertőzés súlyossága, az egyéb alkalmazható antibakteriális szerekkel szembeni rezisztencia prevalenciája és a karbapenem-rezisztens baktériumok kiszelektálódásának kockázata. Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajokkal szembeni rezisztencia A penemek Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa és Acinetobacter fajokkal szembeni rezisztenciája változó az Európai Unión belül. A gyógyszert felírónak tanácsos ezen baktériumok penemekkel szembeni rezisztenciája helyi prevalenciáját figyelembe venni. Túlérzékenységi reakciók Mint minden más béta-laktám antibiotikum esetén, súlyos és esetenként halálos kimenetelű túlérzékenységi reakciókat jelentettek (lásd 4.3 és 4.8 pont). Azok a betegek, akiknek az anamnézisében karbapenemekkel, penicillinekkel vagy más béta-laktám antibiotikumokkal szembeni túlérzékenység szerepel, a meropenemmel szemben is túlérzékenyek lehetnek. A meropenem-terápia megkezdése előtt a betegtől gondosan informálódni kell a béta-laktám antibiotikumokkal szemben korábban észlelt túlérzékenységi reakciókat illetően. Súlyos allergiás reakció jelentkezése esetén a gyógyszer alkalmazását fel kell függeszteni, és meg kell tenni a megfelelő intézkedéseket. Antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis Szinte minden antibakteriális szerrel - beleértve a meropenemet is - kapcsolatban jelentettek antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitist és pseudomembranosus colitist, amelynek súlyossága az enyhétől az életveszélyes állapotig terjedhet. Erre a kórképre minden olyan esetben gondolni kell, amikor a meropenem alkalmazásának ideje alatt vagy azt követően hasmenés jelentkezik (lásd 4.8 pont). Fontolóra kell venni a meropenem terápia felfüggesztését és a Clostridium difficile fertőzés specifikus kezelését. Perisztaltikát csökkentő gyógyszereket nem szabad adni. Görcsrohamok Karbapenemekkel - a meropenemet is beleértve - történő kezelés során esetenként görcsrohamokról számoltak be (lásd 4.8 pont). A májfunkció ellenőrzése A májfunkciót gondosan ellenőrizni kell a meropenem-kezelés alatt, a hepaticus toxicitás kockázata miatt (cholestasissal és cytolysissel járó májműködési zavar) (lásd 4.8 pont). Alkalmazás májbetegségben szenvedő betegeknél: a meropenem-kezelés ideje alatt korábban fennálló májbetegség esetén a májfunkciót ellenőrizni kell. Dózismódosítás nem szükséges (lásd 4.2 pont). Direkt antiglobulin-teszt (Coombs-teszt) szerokonverzió A direkt és indirekt Coombs-teszt pozitív lehet a meropenem-kezelés alatt. Valproinsav/nátrium-valproát/valpromid együttes alkalmazása A meropenem és a valproinsav/nátrium-valproát/valpromid együttes alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Gyermekek és serdülők A Meropenem Anfarm 3 hónaposnál idősebb gyermekek kezelésére engedélyezett. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok szerint nincs bizonyíték mellékhatások fokozott kockázatára gyermekeknél. A beérkezett jelentések egyeztek a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel. A Meropenem Anfarm nátriumot tartalmaz. Meropenem Anfarm 500 mg por oldatos infúzióhoz vagy injekcióhoz Ez a készítmény kb. 2,0 milliekvivalens nátriumot tartalmaz 500 mg-os adagonként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. Meropenem Anfarm 1 g por oldatos infúzióhoz vagy injekcióhoz Ez a készítmény kb. 4,0 milliekvivalens nátriumot tartalmaz 1 g-os adagonként, amit kontrollált nátrium diéta esetén figyelembe kell venni. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítménynek a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket befolyásoló hatásait nem vizsgálták. Azonban gépjárművezetéskor vagy gépek kezelésekor figyelembe kell venni, hogy meropenemmel összefüggésben fejfájásról, paraesthesiáról és convulsiókról számoltak be. 4.9 Túladagolás Relatív túladagolás előfordulhat vesekárosodásban szenvedő betegek esetén, amennyiben a dózismódosítás nem történik meg a 4.2 pontban leírtak szerint. Korlátozott számú posztmarketing tapasztalatok szerint, ha a túladagolást követően mellékhatások jelentkeznek, azok a 4.8 pontban leírt mellékhatás-profillal megegyeznek, általában enyhék és a gyógyszer felfüggesztését illetve a dózis csökkentését követően enyhülnek. A tüneti kezelés alkalmazása megfontolandó. Normális vesefunkciójú egyéneknél a vesén keresztül gyors kiürülés következik be. A meropenem és metabolitjai hemodialízissel eltávolíthatók. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A probeneciden kívül más gyógyszerrel specifikus interakciós vizsgálatot nem végeztek. A probenecid az aktív tubuláris szekréció során kompetitív a meropenemmel, és így gátolja a meropenem kiválasztását a vesében, aminek hatására megnő a meropenem eliminációs felezési ideje és plazmakoncentrációja. Óvatosság szükséges a probenecid meropenemmel való együttadásakor. A meropenem más gyógyszerek fehérjekötő képességére és metabolizmusára gyakorolt potenciális hatását még nem vizsgálták. Azonban a fehérjéhez való kötődése olyan kismértékű, hogy e mechanizmus alapján nem várható interakció más vegyületekkel. A valproinsav vérszintjének csökkenését jelentették karbapenem szerekkel történő együttadáskor, amelyek 60-100%-os valproinsavszint-csökkenést okoztak kb. 2 nap alatt. A csökkenés hirtelen kezdete és mértéke miatt a valproinsav/nátrium-valproát/valpromid együttes adagolása karbapenem szerekkel nem megoldható, ezért kerülni kell (lásd 4.4 pont). Orális antikoagulánsok Az antibiotikumok warfarinnal történő együttes alkalmazása megnövelheti annak antikoaguláns hatását. Sokszor jelentették az orálisan alkalmazott antikoaguláns szerek, köztük a warfarin véralvadásgátló hatásának felerősödését olyan betegeknél, akik egyidejűleg antibakteriális szereket kaptak. A kockázat eltérő lehet a háttérben lévő fertőzés, a kor és a beteg általános állapota függvényében, ezért nehéz megállapítani, hogy az antibiotikum mennyiben járul hozzá az INR (International Normalised Ratio - Nemzetközi Normalizált Ráta) emelkedéséhez. Az INR gyakori ellenőrzése javasolt az antibiotikumok és orális antikoagulánsok együttes alkalmazásának ideje alatt és röviddel azután is. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 4872 beteg 5026 esetben történt meropenem-kezelésének áttekintése alapján a meropenemmel kapcsolatban a leggyakrabban jelentett mellékhatás a hasmenés (2,3%), a bőrkiütés (1,4%), a hányinger/hányás (1,4%) és az injekció beadásának helyén jelentkező gyulladás (1,1%) volt. A meropenemmel kapcsolatban leggyakrabban jelentett laboratóriumi nemkívánatos események a thrombocytosis (1,6%) és az emelkedett májenzim-értékek (1,5-4,3%) voltak. A mellékhatások táblázatos felsorolása A mellékhatások az alábbi táblázatban szervrendszerek és gyakoriság szerint kerültek felsorolásra: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 - < 1/10); nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100); ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/ 10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat Szervrendszer Gyakoriság Esemény Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nem gyakori orális és vaginalis candidiasis Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori thrombocythaemia eosinophilia, thrombocytopenia, leukopenia, neutropenia, agranulocytosis, haemolyticus anaemia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori angiooedema, anaphylaxia (lásd 4.3 és 4.4 pont) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori Ritka fejfájás paraesthesiák convulsiók (lásd 4.4 pont) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Nem gyakori hasmenés, hányás, hányinger, hasi fájdalom antibiotikum-kezeléssel összefüggő colitis (lásd 4.4 pont) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Gyakori Nem gyakori a transzaminázszintek emelkedése, a vér alkalikus-foszfatáz- és laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése a bilirubinszint megemelkedése A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Nem gyakori Nem ismert bőrkiütés, viszketés urticaria, toxicus epidermalis necrolysis, Stevens-Johnson szindróma, erythema multiforme eosinophiliával és szisztémás tünetekkel járó, gyógyszer okozta reakció (DRESS szindróma) Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Nem gyakori a vér kreatinin- és húgysavszintjének emelkedése Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Gyakori Nem gyakori gyulladás, fájdalom thrombophlebitis, fájdalom az injekció beadásának helyén Gyermekek és serdülők A Meropenem Anfarm 3 hónaposnál idősebb gyermekek kezelésére engedélyezett. A korlátozottan rendelkezésre álló adatok szerint nincs bizonyíték mellékhatások fokozott kockázatára gyermekeknél és serdülőknél. A beérkezett jelentések egyeztek a felnőtteknél megfigyelt eseményekkel. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Szisztémás antibakteriális szerek, Egyéb béta-laktám antibiotikumok; Karbapenemek. ATC kód: J01DH02 Hatásmechanizmus A meropenem baktericid hatását a penicillinkötő fehérjékhez (penicillin-binding proteins - PBP-k) kötődve a bakteriális sejtfal-szintézis gátlása révén fejti ki Gram-pozitív és Gram-negatív baktériumokban. Farmakokinetikai/farmakodinámiás (PK/PD) összefüggés Más béta-laktám antibakteriális szerekhez hasonlóan az az idő korrelál legjobban a hatásossággal, amíg a meropenem koncentrációja meghaladja a MIC-értéket (T > MIC). A preklinikai modellekben a meropenem hatása akkor mutatkozott meg, amikor a plazmakoncentrációk meghaladták a fertőző organizmusok MIC-értékét az adagolási intervallum kb. 40%-ában. Ezt a célértéket klinikailag nem állapították meg. Rezisztenciamechanizmus A meropenemre kialakuló bakteriális rezisztencia oka lehet: (1) a Gram-negatív baktériumok külső membránjának csökkent permeabilitása (a csökkent porin-termelés következményeként), (2) a PBP-célenzimek csökkent affinitása, (3) az efflux-pumpa komponensek túlzott expressziója és (4) a karbapenemeket hidrolizáló béta-laktamázok termelődése. Karbapenem-rezisztens organizmusok okozta fertőzések lokalizált gócait jelentették az Európai Unióban. Nincs célpont-alapú keresztrezisztencia a meropenem és a kinolonok, aminoglikozidok, makrolidok és tetraciklinek osztályába tartozó szerek között. Azonban a baktériumok az antibakteriális szerek egyszerre több osztályával szemben is mutathatnak rezisztenciát, ha a mechanizmusban impermeabilitás és/vagy efflux-pumpa(ák) vesz részt. Határértékek Az Antimikrobiális Érzékenységi Vizsgálatok Európai Bizottsága (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST) által megállapított minimális gátló koncentráció (MIC - Minimum Inhibitory Concentration) klinikai határértékei a következők: Az EUCAST meropenemre vonatkozó klinikai MIC határértékei (2013-02-11, v 3.1) Organizmus Érzékeny (É) (mg/l) Rezisztens (R) (mg/l) Enterobacteriaceae ? 2 > 8 Pseudomonas ? 2 > 8 Acinetobacter ? 2 > 8 Streptococcus A, B, C és G csoport 6. lábjegyzet 6. lábjegyzet Streptococcus pneumoniae1 ? 2 > 2 A Viridans csoportba tartozó Streptococcusok2 ? 2 > 2 Enterococcus spp. -- -- Staphylococcus spp.2 3. lábjegyzet 3. lábjegyzet Haemophilus influenzae1,2 és Moraxella catarrhalis2 ? 2 > 2 Neisseria meningitidis2,4 ? 0,25 > 0,25 Gram-pozitív anaerobok a Clostridium difficile kivételével ? 2 > 8 Gram-negatív anaerobok ? 2 > 8 Listeria monocytogenes ? 0,25 > 0,25 Nem species-függő határértékek5 ? 2 > 8 1 A meropenem Streptococcus pneumoniae-re és Haemophilus influenzae-re vonatkozó határértékei meningitisben ? 0,25 mg/l (érzékeny) és > 1 mg/l (rezisztens). 2 Az érzékenységi határérték fölötti MIC-értékkel rendelkező izolált törzseket nagyon ritkán, vagy egyáltalán nem jelentettek. A meghatározást és az antimikrobiális érzékenységi tesztet meg kell ismételni bármely ilyen izolátum esetén, és ha az eredmény igazolódik, a törzset el kell küldeni referencia-laboratóriumba. Addig, amíg bizonyítást nem nyer a klinikai hatékonyság a jelenlegi rezisztencia-határérték feletti MIC-értékkel bíró izolátumra vonatkozóan, rezisztensként kell jelenteni a törzset. 3 A Staphylococcusok karbapenem-érzékenysége a cefoxitin-érzékenységből adódik. 4 A meropenem határértékek csak a meningitisre vonatkoznak. 5 A nem species-függő határértékeket a PK/PD adatokból határozták meg, és az adott speciesek MIC-megoszlásától függetlenek. Ezek kizárólag olyan mikroorganizmusok esetében használhatók, amelyeknek nincs specifikus határértéke. A nem species-függő határértékek a következő adagolásokon alapulnak: az EUCAST határértékek a 30 perc alatt intravénásan alkalmazott napi 3-szor 1 g legalacsonyabb meropenem adagra vonatkoznak. A napi 3-szor 2 g adagot súlyos fertőzések esetén és az I/R (közepesen érzékeny/rezisztens) határérték meghatározásánál vették figyelembe. 6 A béta-hemolizáló Streptococcus A, B, C és G csoportok béta-laktám-érzékenységét a penicillin-érzékenység alapján határozták meg. -- Érzékenységi teszt nem javasolt, mivel a faj gyenge célpontja a gyógyszeres terápiának. Elszigetelt esetekben előzetes tesztelés nélkül rezisztencia előfordulhat. A szerzett rezisztencia prevalenciája egyes fajok esetén földrajzilag és időben változó lehet, így a helyi rezisztencia-adatok ismerete kívánatos, főleg súlyos fertőzések kezelésekor. Szükség szerint szaktanácsot kell kérni, ha a rezisztencia helyi prevalenciája olyan, hogy a szer alkalmazhatósága legalábbis néhány fertőzéstípusnál kérdéses. A következő táblázatban felsorolt patogének a klinikai tapasztalatból és a terápiás útmutatásokból származnak. Általában érzékeny fajok Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecalis$ Staphylococcus aureus (meticillin-érzékeny)L Staphylococcus speciesek (meticillin-érzékeny) beleértve a Staphylococcus epidermidist is Streptococcus agalactiae (B csoport) Streptococcus milleri csoport (S. anginosus, S. constellatus és S. intermedius) Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes (A csoport) Gram-negatív aerobok Citrobacter freundii Citrobacter koseri Enterobacter aerogenes Enterobacter cloacae Escherichia coli Haemophilus influenzae Klebsiella oxytoca Klebsiella pneumoniae Morganella morganii Neisseria meningitidis Proteus mirabilis Proteus vulgaris Serratia marcescens Gram-pozitív anaerobok Clostridium perfringens Peptoniphilus asaccharolyticus Peptostreptococcus speciesek (beleértve a P. microst, P. anaerobiust és a P. magnust is) Gram-negatív anaerobok Bacteroides caccae Bacteroides fragilis csoport Prevotella bivia Prevotella disiens Fajok, amelyeknél a szerzett rezisztencia problémát jelenthet Gram-pozitív aerobok Enterococcus faecium$† Gram-negatív aerobok Acinetobacter speciesek Burkholderia cepacia Pseudomonas aeruginosa Öröklötten rezisztens kórokozók Gram-negatív aerobok Stenotrophomonas maltophilia Legionella speciesek Egyéb mikroorganizmusok Chlamydophila pneumoniae Chlamydophila psittaci Coxiella burnetii Mycoplasma pneumoniae $S Fajok, amelyek természetes mérsékelt érzékenységet mutatnak LAz összes meticillin-rezisztens Staphylococcus rezisztens a meropenemre †Rezisztencia arány ?50% egy vagy több EU tagországban Malleus (takonykór) és melioidosis (Whitmore-betegség) A meropenem embereknél történő alkalmazása a Burkholderia mallei és a Burkholderia pseudomallei in vitro érzékenységi adatain és korlátozott számú humán adaton alapul. A malleus és a melioidosis kezelése során a kezelőorvosnak az országos és/vagy a nemzetközi konszenzus dokumentumokban előírtak szerint kell eljárni. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Egészséges egyéneknél az átlagos plazma felezési idő megközelítőleg 1 óra; az átlagos megoszlási térfogat kb. 0,25 l/ttkg (11-27 l), az átlagos clearance pedig 287 ml/perc 250 mg esetén, amely 205 ml/percre esik le 2 g esetén. 500, 1000 és 2000 mg adagok 30 perces infúzióban történő beadásakor a Cmax-értékek sorrendben kb. 23, 49, illetve 115 µg/ml voltak, a megfelelő AUC-értékek pedig sorrendben 39,3, 62,3 és 153 µg×óra/ml. Öt percig tartó infúzió beadását követően a Cmax-értéke 52 és 112 µg/ml volt sorrendben 500, illetve 1000 mg-os adag esetén. A 8 óránként ismételt adagoláskor normális veseműködésű betegekben a meropenem nem akkumulálódik. Egy vizsgálatban, amelyben 12 betegnek 8 óránként 1000 mg meropenemet adtak műtét után intraabdominalis fertőzés kezelésére, a Cmax és a felezési idő az egészséges egyéneknél mért értékkel összevethető volt, de a megoszlási térfogat nagyobb volt, mint 27 l. Eloszlás A meropenem plazmafehérjékhez való átlagos kötődése kb. 2% volt, és független volt a koncentrációtól. Gyors (5 perc vagy rövidebb idő alatti) beadást követően a farmakokinetika biexponenciális, de ez sokkal kevésbé nyilvánvaló 30 perces infúziót követően. A meropenem jól penetrál számos testnedvbe és szövetbe, ideértve a tüdőt, a bronchialis váladékot, az epét, a cerebrospinalis folyadékot, a nőgyógyászati szöveteket, a bőrt, a fasciát, az izmokat és a peritonealis exsudátumot. Biotranszformáció A meropenem a béta-laktám gyűrű hidrolízise által metabolizálódik, egy mikrobiológiailag inaktív metabolitot hozva létre. In vitro a meropenem az imipenemhez képest csökkent érzékenységet mutat a humán dehidropeptidáz-I (DHP-I) általi hidrolízissel szemben; így nem szükséges DHP-I inhibitor együttes alkalmazása. Elimináció A meropenem elsősorban a vesén keresztül választódik ki változatlan formában; az adag kb. 70%-a (50-75%) választódik ki változatlanul 12 órán belül. További 28%-ot mikrobiológiailag inaktív metabolitként nyertek vissza. A széklettel az adag csak kb. 2%-a ürül. A mért vese-clearance és a probenecid hatása azt mutatja, hogy a meropenem mind a filtráción, mind a tubuláris szekréción is keresztülmegy. Veseelégtelenség A vesekárosodás magasabb plazma AUC-t és hosszabb felezési időt eredményezett. Az AUC-értéke 2,4-szeresére növekedett közepes fokú (CrCl 33-74 ml/perc) és 5-szörösére súlyos (CrCl 4-23 ml/perc) vesekárosodás esetén, valamint 10-szeresére a hemodialízissel kezelt betegeknél (CrCl <2 ml/perc), az egészséges egyénekkel (CrCl >80 ml/perc) összehasonlítva. A mikrobiológiailag inaktív, felhasadt gyűrűs metabolit AUC-értéke is jelentősen megemelkedett a vesekárosodott betegeknél. Az adagolás módosítása javasolt közepes fokú és súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél (lásd 4.2 pont). A meropenemet a hemodialízis eltávolítja, a clearance a hemodialízis alatt kb. 4-szer nagyobb, mint anuriás betegek esetén. Májelégtelenség Alkoholos cirrhosisban szenvedő betegek körében végzett vizsgálatban a májbetegség nem volt hatással a meropenem ismételt dózisok utáni farmakokinetikájára. Felnőtt betegek Betegek körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban nem mutatkoztak jelentős farmakokinetikai különbségek az azonos vesefunkciójú egészséges egyénekhez képest. Hetvenkilenc, intraabdominalis fertőzéssel vagy pneumoniával kezelt beteg adataiból kialakított populáció modell alapján látható, hogy a centrális térfogat függ a beteg testtömegétől, a clearance pedig a kreatinin-clearance-től és az életkortól. Gyermekek A farmakokinetika fertőzött csecsemőknél és gyermekeknél 10, 20 és 40 mg/ttkg-os adagok esetén az 500, 1000 illetve 2000 mg-os dózissal kezelt felnőtteknél mért Cmax-értékeket megközelítő értékeket mutatott. Összehasonlítás alapján a dózis és a felezési idő között lejátszódó farmakokinetika a felnőtteknél megfigyeltekhez hasonlóan alakult, a legfiatalabb egyének kivételével (6 hónapos kor alatt a t1/2 1,6 óra) minden korcsoportban. Az átlagos meropenem clearance-értékek a következők voltak: 5,8 ml/perc/ttkg (6-12 éves kor), 6,2 ml/perc/ttkg (2-5 éves kor), 5,3 ml/perc/ttkg (6-23 hónapos kor) és 4,3 ml/perc/ttkg (2-5 hónapos kor). Az adag megközelítőleg 60%-a választódik ki a vizeletbe 12 óra után meropenemként, további 12% pedig metabolitként. A cerebrospinalis folyadék meropenem-koncentrációja meningitises gyermekeknél kb. 20%-a az egyidejűleg mérhető plazmaszinteknek, bár jelentős egyéni eltérések vannak. Azon újszülöttek között, akiknél szükségessé vált valamely antiinfektív kezelés alkalmazása, a meropenem farmakokinetikájában nagyobb mértékű clearance volt megfigyelhető azoknál, akik idősebb kronológiai vagy gesztációs korra születtek. Esetükben az átlagos felezési idő 2,9 óra volt. Populációs farmakokinetikai modellen alapuló Monte Carlo szimuláció azt mutatta, hogy 8 óránkénti 20 mg/ttkg-os adagolás P. aeruginosa esetében 60% T>MIC-értéket ért el a koraszülöttek 95%-ánál és az időre születettek 91%-ánál. Idősek Egészséges idősek (65-80 évesek) körében végzett farmakokinetikai vizsgálatokban a plazma-clearance csökkenését tapasztalták, amely korrelált a kreatinin-clearance korfüggő csökkenésével és a nem-renalis clearance kisebb mértékű csökkenésével. Idős betegeknél adagmódosítás nem szükséges, kivéve a közepes fokú vagy súlyos vesekárosodás eseteit (lásd 4.2 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Az állatkísérletek arra utalnak, hogy a vese jól tolerálja a meropenemet. A vesetubulusok szövettanilag igazolt károsodása volt megfigyelhető egereknél és kutyáknál 2000 mg/ttkg-os vagy magasabb dózis egyszeri alkalmazása után, majmoknál pedig 500 mg/ttkg-os adag mellett egy 7 napos vizsgálatban. A meropenemet a központi idegrendszer is általában jól tolerálja. Rágcsálókkal végzett akut toxicitási vizsgálatokban 1000 mg/ttkg-ot meghaladó dózisok esetén hatások mutatkoztak. Az intravénás alkalmazás esetén az LD50 rágcsálókban több mint 2000 mg/ttkg. Legfeljebb 6 hónapig tartó, ismételt dózisú vizsgálatokban csak kisebb hatások voltak tapasztalhatók, beleértve a vörösvértestekre jellemző paraméterek kutyáknál észlelt csökkenését. A szokásos tesztsorozat alapján nem volt mutagén potenciálra utaló bizonyíték, sem reproduktív toxicitásra utaló bizonyíték, beleértve a teratogén hatást is, patkányoknál legfeljebb 750 mg/ttkg-os, majmoknál pedig legfeljebb 360 mg/ttkg-os adagok esetén. Nem bizonyított, hogy a fiatal állatok meropenem-érzékenysége nagyobb, mint a felnőtteké. Az intravénás adagolást az állatkísérletekben jól tolerálták. A meropenem egyetlen metabolitja hasonló toxikológiai profilt mutatott az állatkísérletek során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 20 ml-es színtelen Ph.Eur. III-as típusú injekciós üveg, zöld színű brómbutil gumidugóval és világosszürke lepattintható műanyag tetővel ellátott alumínium kupakkal lezárva. Kiszerelések: 1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Injekció Intravénás bolus injekcióhoz a meropenemet steril, injekcióhoz való vízzel kell elkészíteni. Az elkészített oldat koncentrációja 50 mg/ml. Infúzió Intravénás infúzióhoz a meropenem oldat az injekciós üvegben 0,9%-os nátrium-klorid, 5%-os glükóz oldatokkal közvetlenül elkészíthető. Minden injekciós üveg és infúziós üveg kizárólag egyszer használatos. Az oldat elkészítésénél és alkalmazásánál a standard aszeptikus eljárásokat kell alkalmazni. Az oldatot használat előtt fel kell rázni. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az elkészített és hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd f az alábbiakban. Feloldás után: Intravénás bolus injekció esetében: Intravénás bolus injekcióhoz való oldat elkészítéséhez a készítményt injekcióhoz való steril vízben fel kell oldani, hogy a végkoncentráció 50 mg/ml legyen. Az elkészített oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on tárolva 1 órán át igazolt. A feloldás kezdete és az intravénás injekció alkalmazásának vége közötti idő legfeljebb 1 óra lehet. Intravénás infúzió esetében: Intravénás infúziós oldat elkészítéséhez a készítmény 0,9%-os infúzióhoz való nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os infúzióhoz való glükóz oldattal történő hígítása után a végkoncentráció 1 - 20 mg/ml legyen. A 0,9%-os infúzióhoz való nátrium-klorid oldattal vagy 5%-os infúzióhoz való glükóz oldattal elkészített infúziós oldat kémiai és fizikai stabilitása 25°C-on 1 órán át igazolt. A feloldás kezdete és az intravénás infúzió alkalmazásának vége közötti idő legfeljebb 1 óra lehet. Oldószer Szobahőmérséklet (legfeljebb 25°C) 50 mg/ml oldat a következó oldószerrel: Injekcióhoz való víz 1h 1-től 20 mg/ml oldat a következő oldószerekkel: NaCl 0.9% 1h Glükóz 5% 1h 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA ANFARM HELLAS S.A. 53-57, Perikleous St. 153 44, Gerakas Athens Görögország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) Meropenem Anfarm 500 mg por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-23562/01 1x III-as típusú injekciós üvegben OGYI-T-23562/02 10x III-as típusú injekciós üvegben Meropenem Anfarm 1 g por oldatos injekcióhoz vagy infúzióhoz OGYI-T-23562/03 1x III-as típusú injekciós üvegben OGYI-T-23562/04 10x III-as típusú injekciós üvegben 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2019. június 7. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. június 7. 2 OGYÉI/18556/2018 OGYÉI/18558/2018 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség Terhes nőkön történő alkalmazásra nincsenek adatok vagy csak korlátozott számban állnak rendelkezésre. Az állatkísérletek nem utalnak a reproduktív toxicitást közvetlenül vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Elővigyázatosságból a meropenem alkalmazását tanácsos elkerülni a terhesség alatt. Szoptatás Beszámoltak arról, hogy a Meropenem kis mennyiségben kiválasztódik a humán anyatejbe. A meropenemet nem szabad alkalmazni szoptató nőknél, csak akkor, ha az anya kezelésének lehetséges előnyei felülmúlják a gyermekre gyakorolt lehetséges kockázatokat. | 
