Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér, vagy törtfehér, kerek tabletta (átmérője 6,5 mm, vastagsága megközelítőleg 2,6 mm), egyik oldalán "MELA 5" dombornyomott jelöléssel, a másik oldalon középen bemetszéssel. A tablettán lévő bemetszés csak a széttörés elősegítésére és a lenyelés megkönnyítésére szolgál, nem arra, hogy a készítményt egyenlő adagokra ossza. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 5 mg melatonint tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 63,3 mg laktózt (laktóz-monohidrát formájában) tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása szilícium-dioxiddal előkezelt mikrokristályos cellulóz laktóz monohidrát karboximetilkeményítő-nátrium (A típus) talkum (E553b) magnézium-sztearát (E470b) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Melatonin-Valerosolv 5 mg tabletta a biológiai alvás ébrenléti ciklus ritmusának felborulásából eredő alvászavarok - mint pl. a jet-lag - rövid távú kezelésére javasolt, 18 éves vagy annál idősebb felnőtteknél. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A szokásos adag naponta egy 5 mg-os tabletta helyi idő szerint közvetlenül a tervezett lefekvés ideje előtt, a célállomásra való megérkezéstől kezdődően, legfeljebb 3-6 napon keresztül. A gyógyszer szedését a megzavart alvási ritmus első napján kell elkezdeni. A Melatonin-Valerosolv tablettákat a lehető legrövidebb ideig kell szedni, a tüneteket leghatékonyabban enyhítő adagolásban. Kisebb hatáserősség a Melatonin-Valerosolv tabletta esetében nem elérhető, ezért azon betegek számára, akiknek az 5 mg hatáserősség nem bizonyul megfelelőnek és kisebb hatáserősségre van szükségük, más, alternatív készítmény kisebb hatáserőssége elérhető a piacon. A jet leg okozta cirkadián ritmusú alvászavarok enyhítésére a melatonint a célállomáson a célzott lefekvési időhöz (22 órától éjfélig) közel ajánlott bevenni. Mivel az alkohol kedvezőtlenül befolyásolhatja az alvást és potenciálisan súlyosbíthatja a "jet-lag" bizonyos tüneteit (pl. fejfájás, reggeli fáradtság, koncentráció), javasolt az alkoholfogyasztás kerülése a Melatonin-Valerosolv szedésekor. Idősek Mivel az exogén melatonin (azonnali felszabadulású) farmakokinetikája fiatal felnőtteknél és időseknél általában hasonló, az idősek számára nincsenek konkrét adagolási ajánlások (lásd az 5.2 pontot). Vesekárosodás A melatonin vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre. Óvatosan kell eljárni, ha a melatonint vesekárosodásban szenvedő betegek alkalmazzák. A Melatonin-Valerosolv nem ajánlott súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Májkárosodás A melatonin májkárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban nincsenek tapasztalatok. Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a melatonin plazmakiürülése jelentősen csökken cirrózisban szenvedő betegeknél. A Melatonin-Valerosolv nem ajánlott májkárosodásban szenvedő betegek számára (lásd a 4.4 és 5.2 pontot). Gyermekek és serdülők A Melatonin-Valerosolv tabletta biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében még nem igazolták. Nem állnak rendelkezésre adatok. Biztonságossági és hatásossági okok miatt a Melatonin-Valerosolv nem alkalmazható gyermekeknél és serdülőknél (lásd 5.1 pont). Az alkalmazás módja A Melatonin-Valerosolv tablettákat szájon át kell bevenni, a gyógyszer étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is bevehető. A tablettákat egy pohár vízzel kell lenyelni. Embereknél az étel megnövelheti a melatonin plazmakoncentrációját (lásd 5.2 pont). A szénhidrátban gazdag ételekkel bevett melatonin több órán keresztül befolyásolhatja a vércukorszint-szabályozást. A legjobb, ha nem fogyasztanak semmilyen ételt a Melatonin-Valerosolv bevétele előtt 2 órával, vagy azt követően 2 órán keresztül. Azok számára, akiknek jelentősen károsodott a glükóztoleranciájuk vagy diabetesben szenvednek az ideális az, ha legalább 3 órával az étkezés után veszik be a gyógyszert. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Álmosság A Melatonin-Valerosolv tabletta álmosságot idézhet elő, ezért körültekintően kell alkalmazni, olyan helyzetekben, amikor az álmosság valamilyen biztonságossági kockázatot jelent. Máj- és vesekárosodás A melatonin máj- vagy vesekárosodásban szenvedő betegeknél történő alkalmazásával kapcsolatban csak korlátozott tapasztalatok állnak rendelkezésre a biztonságosság és a hatásosság tekintetében. A Melatonin-Valerosolv nem ajánlott májkárosodásban vagy súlyos vesekárosodásban szenvedő betegek számára (lásd a 4.2 és 5.2 pontot). Epilepszia Egyes tanulmányokban az epilepsziás rohamok romlásáról számoltak be, míg mások a rohamok kontrolljának javulását jelezték a melatoninnal. A melatonin valószínűleg nem okoz jelentős roham súlyosbodást. Mivel azonban a melatonin pro- vagy antikonvulzív tulajdonságai nem teljesen tisztázottak, a melatonin epilepsziás betegeknél történő alkalmazásakor óvatosságra van szükség. Szív- és érrendszeri megbetegedések Korlátozott adatok vannak arról, hogy a melatonin káros hatást gyakorolhat a vérnyomásra és a szívfrekvenciára a szív- és érrendszeri betegségekben szenvedő és egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelt populációkban. Nem világos, hogy ezek a káros hatások magának a melatoninnak vagy a melatonin és a gyógyszerek közötti kölcsönhatásoknak tulajdoníthatók-e. A melatonin alkalmazása nem ajánlott szív- és érrendszeri betegségben szenvedő és egyidejűleg vérnyomáscsökkentő gyógyszerekkel kezelt betegeknél. Ételfogyasztás Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a közvetlenül a szénhidrátokban gazdag ételek fogyasztása előtt vagy után bevett melatonin több órán keresztül ronthatja a vércukor szabályozást. Ezért a Melatonin Valerosolv ot étkezés előtt vagy azt követően legalább 2 órával vagy legalább 2 órával étkezést követően kell bevenni; olyan betegeknél, akiknek jelentősen csökkent a glükóztoleranciája, vagy diabetesben szenvednek ideális esetben legalább 3 órával az étkezést követően kell bevenni. ideális esetben legalább 3 órával az étkezést követően a jelentősen csökkent glükóztoleranciájú, vagy diabetesben szenvedő betegeknél. Véralvadásgátlók egyidejű alkalmazása A melatonin és a warfarin együttes alkalmazásakor óvatosság javasolt, mivel a melatonin a nemzetközi normalizált arány (INR) és a protrombinidő (PT) változását okozhatja, ami a vérzés kockázatának növekedését eredményezheti. A két gyógyszer egyidejű alkalmazása esetén az INR és a PT rendszeres ellenőrzése javasolt. Myasthenia gravis Egy esetsorozat 2014 és 2019 között egy beutalóközpontban három olyan beteget azonosított, akiknél a melatonin elkezdését követő napokon vagy heteken belül súlyosbodott a myasthenia gravis. A melatonin kiválthatja a myasthenia gravis súlyosbodását, és óvatosan kell alkalmazni ezeknél a betegeknél. Autoimmun hepatitis Melatonin-pótlással összefüggésben autoimmun hepatitis szórványos eseteiről számoltak be. A melatonin-terápia megkezdése előtt óvatosan kell eljárni olyan betegeknél, akiknek esetleg autoimmun májbetegségük van. Segédanyagok Laktóz A Melatonin-Valerosolv tabletta laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktóz intoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz tablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Melatonin-Valerosolv aluszékonyságot okozhat, és órákon át csökkentheti az éberséget befolyásolva a gépjárművezetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Az álmosság hatása valószínűleg biztonsági kockázattal jár, ezért a Melatonin-Valerosolv alkalmazása nem javasolt gépjárművezetés vagy gépek kezelése előtt. 4.9 Túladagolás Túladagolás esetén szédülés, fejfájás, hányinger és aluszékonyság várható. Szakirodalmi adatok szerint a melatonin napi 300 mg-os dózisig nem okozott klinikailag számottevő mellékhatásokat. A melatonin rendkívül nagy adagokban (3000-6600 mg), több héten át történő szedése után hőhullámokról, hasi görcsökről, hasmenésről, fejfájásról és scotoma lucidumról számoltak be. A hatóanyag kiürülése a lenyelést követő 12 órán belül várható. Általános szupportív intézkedéseket kell végezni. Gyomormosás és aktív szén alkalmazása megfontolható. Nincs szükség speciális kezelésre. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. Farmakokinetikai kölcsönhatások Megfigyelték, hogy a melatonin a terápiás szintnél magasabb koncentrációban, in vitro indukálja a CYP3A-t. E megfigyelés klinikai jelentősége nem ismert. Indukció esetén az egyidejűleg alkalmazott gyógyszerek plazmakoncentrációja csökkenhet. Általánosságban elővigyázatosság ajánlott a CYP1A rendszert befolyásoló készítmények esetében. A melatonint főként a máj citokróm P450 CYP1A enzimek, elsősorban a CYP1A2 metabolizálja. Ennélfogva más hatóanyagok CYP1A enzimekre gyakorolt hatása esetén kölcsönhatás léphet fel a melatonin és e hatóanyagok között. Az alábbi vegyületek igazoltan megnövelik a melatonin AUC- és/vagy Cmax-értékeit a vérben: " fluvoxamin Körültekintés indokolt a fluvoxaminnal kezelt betegeknél, ez a szer ugyanis gátolja a melatoninnak a máj citokróm P450 (CYP) rendszer CYP1A2 és CYP2C19 izoenzimei által történő lebontását, és emiatt megemelkedik a melatonin-szint (az AUC 17-szeresére, a maximális szérumszint 12-szeresére nő). Ez a kombináció kerülendő. dezipramin; " cimetidin Körültekintés indokolt a cimetidint szedő betegeknél, mert ez a szer gátolja a melatonin CPY2D általi metabolizmusát, ami megemeli a melatonin plazmaszintjét. " oxaprotilin " 5 vagy 8 metoxipszoralén Körültekintés indokolt az 5- vagy 8-metoxipszoralént (5- vagy 8-MOP) szedő betegeknél, mert ez a szer a melatonin-metabolizmus gátlásával emeli a melatonin-szintet. Ösztrogének Ösztrogén (pl. fogamzásgátló vagy hormonpótló) kezelésben részesülő betegeknél körültekintően kell eljárni, mert az ösztrogének a CYP1A1 és CPY1A2 izoenzimek általi metabolizmust gátolva emelik a melatonin-szintet. Kinolonok A CYP1A2-gátlók, például a kinolonok (például ciprofloxacin) fokozott melatonin-expozíciót okozhatnak koffein; Az alábbi tevékenység és vegyületek igazoltan csökkentik a melatonin AUC- és/vagy Cmax-értékeit a vérben: dohányzás a CYP1A2 indukáló hatása révén karbamazepin és rifampicin A CYP1A2-induktorok (pl. karbamazepin és rifampicin) csökkenthetik a melatonin plazmakoncentrációját Farmakodinámiás kölcsönhatások A protrombinidő csökkentésével a melatonin felerősítheti a warfarin hatását. A véralvadás nem várt eltérései következhetnek be a melatonint alkalmazó betegeknél. A melatonin szedése során nem javasolt az alkoholfogyasztás, mert az csökkenti a melatonin alvásra gyakorolt hatását. A melatonin fokozhatja a benzodiazepinek (pl.: midazolám, temazepám) és egyéb, nem bezodiazepin típusú hipnotikumok (pl. zaleplon, zolpidem és zopiklon) szedatív hatását. Egy klinikai vizsgálatban egyértelműen bebizonyosodott, hogy a melatonin és a zolpidem egyidejű bevételét követő órában átmeneti farmakodinámiás kölcsönhatás lép fel. Egyidejű alkalmazásuk reggeli álmosságot, hányingert, zavartságot, valamint a figyelem, az emlékezet és a koordináció súlyosabb zavarát idézte elő, mint a zolpidem-monoterápia önmagában. Egyidejű alkalmazásuk a felkelés utáni első órában alacsonyabb aktivitásszintet is eredményezett a zolpidem-monoterápiával összehasonlítva. A melatonint egyes vizsgálatokban központi idegrendszerre ható hatóanyagokkal, tioridazinnal és imipraminnal adták együtt. Egyik esetben sem észleltek klinikai szempontból számottevő farmakokinetikai kölcsönhatást. A melatonin egyidejű alkalmazása esetén azonban a betegek nyugodtabbnak érezték magukat, és nehezebben tudták a feladatokat végrehajtani, mint az imipramin-monoterápia esetén, ill. "kábábbnak" érezték magukat, mint tioridazin-monoterápia mellett. Az alprazolam 2 mg-os adagja elnyomta a melatonin kiválasztását az ezt követő alvási időszakban. A szuppresszió azonban csak részleges volt. Ebben a vizsgálatban és egy későbbi, hasonló dózist alkalmazó jelentésben az alprazolam 50-70%-kal csökkentette az átlagos melatoninszintet egészséges önkéntesekben. Melatonin és nifedipin egyidejű alkalmazása csökkentheti a nifedipin vérnyomáscsökkentő hatását. A klórpromazin megemelheti a melatoninszintet a vérben. Az élelmiszer befolyásolhatja a plazmamelatonin-koncentrációt (különösen a Cmax-értéket) (lásd a 4.2 és 5.2 pontot). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Melatonin-Valerosolv-val nem végeztek klinikai vizsgálatokat. A melatonin hatóanyaggal végzett, és a tudományos szakirodalomban ismertetett vizsgálatok arra utalnak, hogy a leggyakrabban jelentett nemkívánatos hatások a fejfájás, szédülés, hányinger, étvágytalanság és nappali álmosság/aluszékonyság és dezorientáció. Az álmosság, a fejfájás, a szédülés és a hányinger szintén a leggyakrabban jelentett mellékhatások abban az esetben, amikor egészséges egyének és betegek a szokásos klinikai dózisokban szedték a melatonint néhány naptól több hétig terjedő időtartamokig. Más rendellenességekben való alkalmazása esetén a melatonin a jelentések szerint a mellékhatások széles skáláját okozza. Valamennyi mellékhatás nem gyakori vagy ritka, vagy előfordulási gyakorisága nem ismert. A nemkívánatos hatások táblázatos felsorolása Nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10); nem gyakori (?1/1000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1000) nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert gyakoriságú (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer kategória/ Nemkívánatos hatás Nem gyakori Ritka Nem ismert Fertőző betegségek és parazitafertőzések herpes zoster Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek leukopenia, thrombocytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek túlérzékenységi reakció Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek hypertrigliceridaemia, hypokalcaemia, hyponatraemia Pszichiátriai kórképek ingerlékenység, idegesség, nyugtalanság, álmatlanság, rendellenes álmok, rémálmok, szorongás hangulatváltozás, agresszió, izgatottság, sírás, stressztünetek, dezorientáció, kora reggeli ébredés, fokozott libidó, depressziós hangulat, depresszió Idegrendszeri betegségek és tünetek migrén, fejfájás, psychomotoros hiperaktivitás, kellemetlen érzés a fejben, somnolentia syncope, memóriazavar, figyelemzavar, álmodozó állapot, nyugtalan láb szindróma, paresztézia, gyenge minőségű alvás Szembetegségek és szemészeti tünetek látásélesség-csökkenés, homályos látás, fokozott könnyezés A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei vertigo, helyzetfüggő szédülés Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek angina pectoris, palpitációk Érbetegségek és tünetek hypertensio hőhullámok Emésztőrendszeri betegségek és tünetek hasi fájdalom, gyomortáji fájdalom, gyomorbaj, szájfekély, szájszárazság, émelygés gastro-oesophagealis reflux betegség, gyomor-bélrendszeri rendellenesség, szájnyálkahártya-hólyagosodás, nyelvi fekély, gyomor-bélrendszeri zavar, hányás, rendellenes bélhangok, nyáltúltermelés, szájszag, hasi diszkomfortérzés, gyomorpanaszok, gyomorhurut, flatulencia Máj- és epebetegségek, illetve tünetek hyperbilirubinaemia A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei bőrgyulladás, éjszakai izzadás, viszketés, bőrkiütés, generalizált viszketés, száraz bőr ekzema, erythema, kézdermatitis, pikkelysömör, általános kiütés, viszkető kiütés, körömrendellenesség angiooedema, szájödéma, nyelvödéma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei végtagfájdalom ízületi gyulladás, izomgörcsök, nyaki fájdalom, éjszakai görcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek glikozuria, proteinuria poliuria, haematuria, nokturia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek menopauzális tünetek priapismus, prosztatagyulladás galactorrhoea Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók asthenia, mellkasi fájdalom fáradtság, fájdalom, szomjúság Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei abnormális májfunkciós vizsgálati eredmények, testtömeg-növekedés emelkedett májenzimszintek, rendellenes vérelektrolitszintek, rendellenes laboratóriumi eredmények Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: pszicholeptikumok, melatonin-receptor antagonisták ATC kód: N05CH01 A melatonin a természetben előforduló, a tobozmirigyben termelődő hormon, szerkezetét tekintve a szerotoninnal rokon. Élettani körülmények között a melatonin kiválasztását a fény befolyásolja és a vér endogén melatonin-koncentrációja egy cirkadián ritmust követ. Nappal a koncentráció alacsony, este megnövekszik, majd az éjszaka vége felé ismét csökken. A melatonin többek között a cirkadián ritmus szabályozásában és a nappal/éjszaka ciklushoz való alkalmazkodásban játszik szerepet. Ezen túlmenően altató és az alvásra való hajlandóságot fokozó hatása is van. Hatásmechanizmus A melatonin az MT1, MT2 receptorokhoz és az MT3 kötőhelyhez kötődik. A receptorok/kötőhelyek a testben mindenhol megtalálhatók, de az MT1 és MT2 receptorok elsősorban az agyban helyezkednek el. Feltételezik, hogy elsődlegesen az MT1 és az MT2 receptorok vesznek részt az alvás és a cirkadián ritmus szabályozásában. A melatonin-termelődés, -metabolizmus szabályozása, valamint a melatonin receptorok expressziója a cirkadián ritmussal együtt változik és felborulhat az alvászavarban szenvedő embereknél. Farmakodinámiás hatások A melatonin számos fiziológiai és biokémiai folyamatban részt vesz. Többek között befolyásolja a cirkadián ritmust és elősegíti az alvást. A melatonin alvást elősegítő specifikus mechanizmusa jelenleg még nem ismert, de úgy gondolják, hogy a testhőmérséklet csökkentésével és az endogén pacemaker fázisváltásában részt vevő mechanizmusra gyakorolt hatásával gátolja az ébrenléti mechanizmust. A melatonin kiválasztásának éjszakai csúcsszintje előtt vagy után alkalmazott exogén melatonin felgyorsíthatja, illetve késleltetheti a melatonin kiválasztásának cirkadián ritmusát. Repülőgépes utazást követően a célhelyen lefekvéskor (22:00 és 24:00 óra között) alkalmazott melatonin felgyorsítja a cirkadián ritmus átállását az "indulási időről" az "érkezési időre", ezáltal csökkentve az időeltolódás következtében kialakuló, "jet-lag" néven ismert tünetek megjelenését. Klinikai hatásosság és biztonságosság Egészséges önkénteseknél a melatonin előre hozhatja az endogén melatonin-termelődés kezdetének időpontját, az úgynevezett szürkületi melatonin-kezdetet (Dim Light Melatonin Onset, DLMO). A szakirodalomban ismertetettek szerint a melatonin alkalmazása lerövidítheti az elalváshoz szükséges időt, javíthatja a szubjektív alvásminőséget, továbbá enyhítheti a jet lag (szubjektív pontozással mért) tüneteit azoknál az egyéneknél, akiknek alvás/ébrenléti ritmusa külső tényezők (pl. több időzónán történő átrepülés) miatt borult fel. Gyermekek és serdülők A melatonin biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Biztonságossági okok miatt a melatonin nem alkalmazható 0-18 éves gyermekeknél és serdülőknél, miután nem zárható ki, hogy a szájon át szedett melatonin kedvezőtlenül befolyásolja az endogén melatonin által a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigyek tengely fejlődésére kifejtett hatást. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás Az orális, azonnali felszabadulású készítmények esetében a különböző vizsgálatokban, amikor 0,5-6 mg melatonin adagokat adtak be, többnyire 30-60 percig tartó tmax-ot figyeltek meg. Azokban a vizsgálatokban, amelyekben 1-6 mg melatonin adagokat vizsgáltak, egészséges önkénteseknek reggel szájon át beadva, a dózis-normalizált Cmax 450 és 3700 pg/ml/mg adag között mozgott. A két vagy több dózist közvetlenül összehasonlító vizsgálatokból a Cmax dózisfüggő növekedésének mintázata volt megfigyelhető. Az ételek csökkentették a melatonin plazma csúcskoncentrációját anélkül, hogy a felszívódási sebességben nyilvánvaló különbség lett volna mind az 55 évnél idősebb felnőttek, mind a fiatalabb önkéntesek esetében. Eloszlás A melatonin a plazmában megközelítőleg 60 70% ban az albuminhoz kötődik, de az alfa-1-savas glikoproteinhez is kötődik; más plazmaproteinekhez a kötődése korlátozott. A melatonin eloszlási térfogata (Vd) körülbelül 35 liter. A melatonin könnyen átjut a vér-agy gáton. Emberekben a melatonin könnyen és gyorsan átkerül az anyai keringésből a magzati keringésbe. A szérum melatoninkoncentráció nem különbözött jelentősen az anyai véna és a köldökvéna között. A melatonin szérumszintje a köldökvénában a melatonin beadása után szignifikánsan és szorosan korrelált az anyai vénában mért értékekkel. A melatonin eloszlása a melatonin-receptorok és kötőhelyek eloszlását követi. A melatoninkoncentráció megjelenése a nyálban akár 79%-kal alacsonyabb, mint a szérumban. Mivel a nyál nem tartalmaz albuminokat és globulinokat, a nyálban lévő melatoninszint a keringő szabad melatonint tükrözi, amint azt a nyál és a szabad melatoninszintek közötti szignifikáns korreláció mutatta. Biotranszformáció A melatonint a máj metabolizálja a citokróm P450 (CYP 1A) enzimrendszeren keresztül. Az elsődleges metabolit a 6 hidroximelatonin, amely konjugáció útján a szulfát konjugátum 6 szulfatoxi melatoninná (50 80%) és glükuroniddá (5 30%) alakul. A vizeletben elsődlegesen ezek a metabolitok találhatók meg. A fő kiürülési útvonal a májban történő anyagcsere. Kísérleti adatok arra utalnak, hogy a citokróm P450 izoenzim-rendszer CYP1A1 és CYP1A2 és esetleg CYP2C19 komponense a melatonin metabolizmusának fő katalizátorai. A fő metabolit az inaktív 6-szulfatoxi-melatonin. A melatonin elsősorban 6-hidroximelatoninná metabolizálódik; a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~80-90%-át képezi. A kisebb részarányú metabolitok közül a legfontosabb az N-acetil-szerotonin (a melatonin vizeletben megjelenő metabolitjainak ~10%-át képezi). A melatonin rendkívül gyorsan metabolizálódik: a plazmában a 6-hidroximelatonin szintje néhány percen belül megemelkedik az exogén melatonin szisztémás keringésbe kerülését követően. Kiválasztódás előtt a 6-hidroximelatonin szulfát-konjugáción (~70%) és glükuronid-konjugáción (~30%) megy keresztül. Elimináció A melatonin vérből történő kiürülése kétfázisú, elsőrendű kinetikát mutatott, ami biexponenciális csökkenésnek felel meg. Az orális melatonin esetében a t1/2 minden vizsgált dózisban (az általánosan alkalmazott 1-5 mg-os dózisoktól a 80-100 mg-os nagy dózisokig) 41 és 70 között mozgott. A melatonin orális beadása után mind a 6-szulfatoximelatonin, mind a melatonin kiválasztása emelkedett és 7 óra alatt kiválasztódott, a 6-szulfatoximelatonin koncentrációja 2-3 nagyságrenddel magasabb volt, mint a melatononiné.A melatonin dózisának kevesebb mint ~1%-a választódik ki változatlan formában a vizelettel. A melatonin farmakokinetikájában nagy különbségek vannak az egyének között. Linearitás A szájon át beadott melatonin kinetikája lineáris a 0,1-5 mg-os tartományban. Nemek A korlátozott adatok arra utalnak, hogy az azonnali felszabadulású melatonin bevétele után a Cmax- és az AUC-érték magasabb lehet (potenciálisan nagyjából kétszerese) a nőknél, mint a férfiaknál, de arra is, hogy a nemek közötti különbség kisebb, mint az azonos neműek közötti eltérés, különösen a nőknél, akiknél a Cmax-érték a többszörösére változik. A plazma felezési ideje nem tűnik szignifikánsan különbözőnek a férfiak és a nők esetében. Különleges betegcsoportok Idősek Az éjszakai endogén melatonin-plazmakoncentráció alacsonyabb az időseknél, mint a fiatal felnőtteknél. Az azonnali felszabadulású melatonin lenyelését követő plazma/szérum tmax, Cmax, eliminációs felezési idő (t?) és AUC korlátozott adatai általában nem mutatnak jelentős különbségeket a fiatalabb felnőttek és az idősek között, bár az egyes paraméterek (különösen a tmax és az AUC) értéktartománya (az egyének közötti variabilitás) általában nagyobb az időseknél. Májkárosodás Korlátozott adatok arra utalnak, hogy a nappali endogén szérum/plazma melatonin-koncentráció jelentősen megemelkedett a cirrózisos betegeknél, valószínűleg a melatonin csökkent kiürülése miatt; egy kisméretű vizsgálatban a cirrózisos betegek exogén melatonin szérum t?-értéke a vizsgálatban kétszerese volt a kontrollokénak. Mivel a máj a melatonin metabolizmusának elsődleges helye, a májkárosodás várhatóan az exogén melatonin-expozíció növekedését eredményezi. Vesekárosodás A klinikai adatok nem utalnak semmilyen további kockázatra a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Vesekárosodásban szenvedő betegeknél nem figyelték meg a plazma melatonin-értékeinek változását. A közzétett adatok azt mutatják, hogy stabil hemodialízisben lévő betegeknél a melatonin ismételt adagolást követően nem halmozódik fel (3 mg 5-11 héten keresztül). Mivel a melatonin elsősorban metabolitokként ürül a vizelettel, a melatonin-metabolitok szérum/plazmaszintjének emelkedése várható előrehaladottabb vesekárosodásban szenvedő betegeknél. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra és fejlődésre kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíciónak voltak következményei, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentősége. A patkányokon végzett karcinogenitási vizsgálat semmilyen, embereknél érvényesülő karcinogén hatást sem mutatott. Vemhes egereknél egyetlen, nagy adag melatonin intraperitoneális beadása után a magzat testsúlya és hossza jellemzően kisebb volt, feltehetően maternális toxicitás miatt. Patkányoknál és ürgéknél a hím és nőstény utódok nemi érésének késését figyelték meg a vemhesség alatti és az ellés utáni melatonin-expozíciót követően. Ezek az adatok arra utalnak, hogy az exogén melatonin átjut a placentán és kiválasztódik az anyatejbe, és ez befolyásolhatja az ontogenezist és a hipotalamusz-hipofízis-ivarmirigyek tengely aktiválódását. Az állatkísérletek spermatogenezisre gyakorolt hatást igazoltak a humán adagnál nagyobb adagok mellett, illetve a humán alkalmazásnál hosszabb idejű alkalmazás során. Ennek klinikai jelentősége nem ismert. A nem klinikai vizsgálatok során csak a maximális humán expozíciót jóval meghaladó expozíció mellett figyeltek meg ilyen hatásokat, melyeknek a klinikai alkalmazás szempontjából csekély a jelentőségre utal. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése A Melatonin-Valerosolv 5 mg tabletta fehér, átlátszatlan PVC/PVdC//Al buborékcsomagolásban kapható. Kiszerelések: Buborékcsomagolás: 30 vagy 60 db tabletta Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: (keresztjelzés nélküli) Osztályozás: I. csoport Orvosi rendelvény nélkül is kiadható gyógyszer (VN). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A melatonin terhesség alatti alkalmazása tekintetében nem állnak rendelkezésre humán adatok. Az állatkísérletes vizsgálatok azt igazolják, hogy a melatonin átjut a placentán. Az állatkísérletek nem utalnak a terhességet, az embrionális/magzati fejlődést, szülést vagy a szülés utáni fejlődést közvetlen vagy közvetett módon károsan befolyásoló hatásra (lásd 5.3 pont). Tekintettel a klinikai adatok hiányára, a melatonin alkalmazása nem ajánlott terhesség alatt és olyan fogamzóképes nőknél, akik nem alkalmaznak fogamzásgátlást. Szoptatás Az emberi anyatejben endogén melatonint mértek, ezért feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik az anyatejbe. Rágcsálókon, juhokon, szarvasmarhán és főemlősökön végzett állatkísérletek adatai alapján, a melatonin az anyai szervezetből a méhlepényen keresztül átjuthat a magzatba vagy kiválasztódhat az anyatejbe. Az emberi anyatej endogén melatonin-tartalmából feltételezhető, hogy az exogén melatonin is kiválasztódik, vagy kiválasztódhat az anyatejbe. Az anyatejjel táplált újszülöttet, a csecsemőt és a gyermeket érintő kockázat nem zárható ki. A melatonin nem alkalmazható a szoptatás ideje alatt. Termékenység A termékenységre kifejtett hatások tekintetében nem végeztek megfelelő állatkísérleteket (lásd 5.3 pont). A melatonin nagy dózisai és hosszabb ideig történő alkalmazása káros hatással lehet a humán termékenységre. A melatonin alkalmazása nem javasolt gyermekvállalást tervező nőknek és férfiaknak. Az elvégzett állatkísérletek spermatogenezisre gyakorolt hatást igazoltak a humán adagnál nagyobb dózisok mellett, illetve a humán alkalmazásnál hosszabb idejű használat során (lásd 5.3 pont). | 
