Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, látható részecskéktől mentes oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml oldatos injekció 0,25 mmol dinátrium-gadoxetátot tartalmaz (Gd-EOB-DTPA-dinátrium), mely megfelel 181,43 mg dinátrium-gadoxetátnak. Az 5,0 ml-es oldat 907 mg dinátrium-gadoxetátot tartalmaz. A 7,5 ml-es oldat 1361 mg dinátrium-gadoxetátot tartalmaz. A 10 ml-es oldat 1814 mg dinátrium-gadoxetátot tartalmaz. Ismert hatású segédanyag: 11,7 mg nátrium milliliterenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Trinátrium-kaloxetát, trometamol, sósav (pH-beállításhoz), nátrium-hidroxid (pH-beállításhoz), injekcióhoz való víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok A Primovist-kontrasztanyag májkárosodások kimutatására és azok jellegének meghatározására alkalmas, T1-súlyozott mágneses rezonanciás képalkotásban (MRI). A Primovist csak abban az esetben alkalmazható, ha az általa kapott diagnosztikai információ nélkülözhetetlen, kontrasztanyag nélküli mágneses rezonanciás képalkotó vizsgálattal (MRI) nem biztosítható, és amikor késleltetett fázisú leképezésre van szükség. Ez a gyógyszer kizárólag diagnosztikai célra, intravénásan alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Az alkalmazás módja A Primovist injekció felhasználásra kész vizes oldat, amelyet hígítatlanul, intravénás bolus injekció formájában kell adni, mintegy 2 ml/másodperc sebességgel. Az intravénás kanült/szereléket azután steril fiziológiás 9 mg/ml-es (0,9%-os) konyhasóoldattal át kell öblíteni. A részletes képalkotásra vonatkozó tájékoztatást lásd az 5.1 pontban. A további utasításokra vonatkozó információt lásd a 6.6 pontban. Adagolás A diagnosztikai célnak megfelelő kontrasztfokozást biztosító legalacsonyabb dózist kell alkalmazni. A dózist a beteg testtömege alapján kell kiszámítani, és az nem haladhatja meg az ebben a pontban részletezett, testtömeg-kilogrammonkénti ajánlott dózist. A Primovist injekció ajánlott dózisa: Felnőttek: 0,1 ml/ttkg Primovist injekció. Ismételt alkalmazás: A Primovist injekció ismételt alkalmazásáról nem áll rendelkezésre klinikai adat. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A Primovist injekció alkalmazása a súlyos vesekárosodásban szenvedő (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2) és a májtranszplantáció perioperatív időszakában lévő betegeknél kerülendő, kivéve akkor, ha a diagnosztikus információ elengedhetetlenül szükséges, és ahhoz a nem kontraszt-fokozott MRI-vel nem lehet hozzájutni (lásd 4.4 pont). Ha a Primovist injekció alkalmazását nem lehet elkerülni, akkor az adag nem haladhatja meg a 0,025 mmol/testtömeg-kilogrammot. A felvétel készítése során nem adható egynél több adag. Az ismételt alkalmazásra vonatkozó adatok hiányában a Primovist injekció nem ismételhető, kivéve ha két beadás között legalább 7 nap eltelt. Májkárosodás Adagmódosításra nincs szükség. Gyermekek és serdülők A Primovist injekció biztonságosságát és hatékonyságát 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél még nem igazolták. A jelenleg rendelkezésre álló adatok az 5.1 pontban találhatóak. Idősek (65 éves, vagy idősebb betegek) Dózismódosításra nincs szükség. Idős betegeknek elővigyázatossággal adandó (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések A mágneses rezonanciás képalkotásra vonatkozó szokásos biztonsági előírásokat be kell tartani, például kardiális pacemaker és ferromágneses implantátum meglétét ki kell zárni. A kontrasztanyagokkal végzett eljárásokat megfelelő képzésben részesült és az eljárást alaposan ismerő orvos felügyelete alatt kell végezni. Az injekció beadása után a beteget legalább 30 percig megfigyelés alatt kell tartani, mivel a kontrasztanyaggal kapcsolatos tapasztalatok szerint a nemkívánatos események többsége ezen időn belül jelentkezik. Vesekárosodás A Primovist injekció alkalmazása előtt valamennyi betegnél ajánlott laboratóriumi vizsgálatot végezni a beszűkült vesefunkció kiszűrésére. Súlyos akut vagy krónikus vesekárosodásban szenvedő betegek esetében (GFR < 30 ml/perc/1,73 m2), egyes gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok alkalmazásával összefüggésben nephrogen systemás fibrosisról (NSF) számoltak be. A májtranszplantált betegek különösen veszélyeztetettek, mivel a Primovist injekció alkalmazása esetén az akut veseelégtelenség előfordulási aránya magas ebben a betegcsoportban. Mivel a Primovist injekció alkalmazása esetén fennáll az NSF lehetősége, a készítmény használatát kerülni kell súlyos vesekárosodásban szenvedő, vagy a májtranszplantáció perioperatív szakaszában lévő betegeknél, kivéve ha a diagnosztikus információ alapvető fontosságú és nem kontrasztanyagos MRI-vizsgálattal nem szerezhető meg. A Primovist injekció alkalmazását követően rövid idővel végzett hemodialízis hasznos lehet a Primovist injekció szervezetből történő eltávolítása szempontjából. Nincs olyan bizonyíték azonban, mely indokolná a hemodialízis bevezetését az NSF megelőzése, vagy kezelése érdekében olyan betegeknél, akik még nem állnak hemodialízis-kezelés alatt. Idősek Mivel a gadoxetát veseclearance-e idős betegekben csökkent lehet, 65 év feletti betegek esetében különösen fontos a vesekárosodás kiszűrése. Cardiovascularis betegségek Kellő körültekintés szükséges, ha a Primovist injekciót súlyos cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknek adják, mivel eddig csak korlátozott adatok állnak rendelkezésre. A Primovist injekció nem alkalmazható olyan betegek esetében, akiknél kezeletlen hypokalaemia áll fenn. Különleges óvatossággal alkalmazható a Primovist injekció - ismert veleszületett megnyúlt QT-szakasz, vagy a családi kórtörténetben előforduló veleszületett megnyúlt QT-szakasz esetén; - ismert korábbi arrhythmiák esetén, amikor a gyógyszeres kezelés során a szív-repolarizáció meghosszabbodott; - azoknál a betegeknél, akik olyan gyógyszert szednek, amely ismerten meghosszabbítja a szív-repolarizációt, pl. a III. osztályba tartozó antiarrhythmiás szerek (pl. amiodaron, szotalol) esetén. Egyes betegeknél a Primovist injekció átmenetileg a QT-szakasz megnyúlását okozhatja (lásd 5.3 pont). Túlérzékenység Allergiás jellegű reakciók, a sokkot is beleértve, ritkán előforduló események a gadolínium-alapú MRI-kontrasztanyagok alkalmazása után. Az ilyen reakciók többsége a kontrasztanyag beadása utáni fél órában jelentkezik. Ugyanakkor, hasonlóan ennek az osztálynak az egyéb kontrasztanyagaihoz, ritka esetekben késői reakciók órák vagy napok múlva is előfordulhatnak. A túlérzékenységi reakció kezelésére szolgáló gyógyszerek, valamint a sürgősségi ellátásra való készenlét szükséges. A túlérzékenységi reakció kockázata az alábbi esetekben magasabb: - kontrasztanyagokkal szembeni korábban előforduló túlérzékenységi reakció; - asztma bronchiale a kórelőzményben; - allergiás tünetek a kórelőzményben. Allergiára hajlamos betegeknél (különösen, akiknél a fentebb említett állapotok már korábban jelentkeztek) a Primovist injekció használatára vonatkozó döntéshez az előny/kockázat arány különösen gondos mérlegelése szükséges. A túlérzékenységi reakciók fokozottan súlyosak lehetnek béta-blokkoló szereket szedő betegekben, különösen asthma bronchialéban szenvedőknél. Figyelembe kell venni, hogy béta-blokkoló szert szedő betegek esetleg nem reagálnak a túlérzékenységi reakciók szokásos, béta-agonistákkal történő kezelésére. Túlérzékenységi reakció fellépése esetén a kontrasztanyag injektálását azonnal le kell állítani. Lokális érzékenység Az intramuscularis alkalmazás helyi érzékenységi reakciót okozhat, a fokális nekrózist is beleértve, ezért szigorúan kerülni kell (lásd 5.3 pont). A szervezetben történő felhalmozódás A dinátrium-gadoxetát alkalmazását követően a gadolínium visszamaradhat az agyban, és a szervezet egyéb szöveteiben (csontok, máj, vese, bőr) továbbá a T1-súlyozott képeken dózisfüggő jelintenzitás-növekedést okozhat az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A klinikai következmények nem ismertek. Azoknál a betegeknél, akiknél ismételt vizsgálatokra van szükség, mérlegelni kell a dinátrium-gadoxetát alkalmazásának lehetséges diagnosztikai előnyeit, szemben a gadolíniumnak az agyban és egyéb szövetekben fennálló lerakódási potenciáljával. Segédanyagok Ez a gyógyszer 11,7 mg nátriumot tartalmaz milliliterenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátrium bevitel 0,585%-ának felnőtteknél (egy 70 kg-os személynek adott mennyiséggel számolva ez 4,1% [82 mg]). A gyógyszer dózisa: 0,1 ml/ttkg. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Primovist nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Túladagolásos esetet nem közöltek, jellemző tüneteket nem lehet megállapítani. Az egyszeri dózisként maximálisan 0,4 ml/ttkg (0,1 mmol/ttkg) Primovist injekciót jól tolerálták. Korlátozott számú betegnél 2,0 ml/ttkg (0,5 mmol/ttkg) adását vizsgálták klinikai kísérletben; a nemkívánatos események gyakoribb előfordulását észlelték, de új nemkívánatos események nem jelentkeztek ezeknél a betegeknél. Véletlen túladagolás esetén a beteget gondos megfigyelés alatt kell tartani, a cardialis monitorozást is beleértve. Ebben az esetben lehetséges a QT-szakasz megnyúlásának előidézése (lásd 5.3 pont). A Primovist injekció hemodialízissel eltávolítható. Ennek ellenére nincs bizonyíték arra, hogy a hemodialízis alkalmas lenne a nephrogen systemás fibrosis (NSF) megelőzésére. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Mivel az OATP-transzporterek közvetíthetik a gadoxetát májba való átjutását, így nem lehet kizárni a potenciális OATP-inhibitorokkal való gyógyszerkölcsönhatást, amely a máj esetében csökkentheti kontraszthatást. Azonban nincsenek olyan klinikai adatok, amelyek alátámasztanák ezt a feltevést. Egy egészséges alanyokon végzett interakciós vizsgálat kimutatta, hogy eritromicin együttes adása a Primovist injekció hatásosságát és farmakokinetikáját nem befolyásolta. További klinikai interakciós vizsgálatokat egyéb gyógyszerekkel nem végeztek. Emelkedett bilirubin- vagy ferritin-szintből eredő zavaró hatás a betegeknél Az emelkedett bilirubin- vagy ferritin-szint csökkentheti a Primovist injekció kontraszthatását a máj esetében (lásd 5.1 pont). Diagnosztikai tesztekkel kapcsolatos zavaró hatás Komplexometriás módszerrel történő szérumvas-meghatározás (például ferrocin-komplexációs módszer) 24 óráig hamis értéket adhat Primovist injekcióval történt vizsgálat után, mivel a kontrasztanyag-oldat szabad komplexképzőt tartalmazhat. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiánya miatt ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerekkel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A Primovist injekció teljes biztonságossági profilja több mint 1900 betegen végzett, engedélyezés előtti- és utáni vizsgálatok adataira épül. A Primovist injekció alkalmazása során megfigyelt leggyakoribb mellékhatások (?0,5%) a hányinger, a fejfájás, a forróságérzet, a megemelkedett vérnyomás, a hátfájdalom és a szédülés. A Primovist injekciós kezelésben részesülő betegek körében a legsúlyosabb mellékhatás az anaphylactoid sokk. Ritkán megfigyeltek késői (órákkal vagy napokkal a beadás után jelentkező) allergiaszerű reakciókat. A nemkívánatos hatások többsége átmeneti, és enyhe vagy közepes erősségű. Mellékhatások táblázatos listája A Primovist injekció alkalmazásával kapcsolatban megfigyelt mellékhatások az alábbi táblázatban találhatók. Besorolásuk szervrendszerek (MedDRA 12.1 verzió) szerinti csoportosításban történt. Az adott reakció, annak szinonimái és a kapcsolódó tünetek leírása a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezés szerint történt. A klinikai vizsgálatokban jelentett mellékhatások gyakoriságuk szerint kerülnek csoportosításra. A gyakorisági csoportok a következő egyezmény alapján definiáltak: gyakori (?1/100-<1/10), nem gyakori (?1/1000-<1/100), ritka (?1/10 000-<1/1000). Azok a mellékhatások, amelyeket csak a forgalomba hozatal után azonosítottak, és gyakoriságuk nem állapítható meg, "nem ismert" gyakoriság alatt találhatók. Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra. 1. táblázat: Az összetett klinikai vizsgálatokban résztvevő betegeknél jelentett és a forgalomba hozatalt követő jelentésekből származó mellékhatások Primovist injekciós kezelésben részesülő betegek körében Szervrendszer (MedDRA) Gyakori Nem gyakori Ritka Nem ismert Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenység anafilaxiás reakció (pl. sokk*, hypotonia, pharyngolaryngealis oedema, urticaria, arcödéma, rhinitis, conjunctivitis, hasi fájdalom, hypaesthesia, tüsszentés, köhögés, sápadtság) Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Vertigo Szédülés Ízérzékelési zavar Paraesthesia Parosmia Tremor Akathisia Nyugtalanság Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Szárblokk Palpitáció Tachycardia Érbetegségek és tünetek Emelkedett vérnyomás Kipirulás Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légzési rendellenességek (Dyspnoe*, Légzési zavar) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger Hányás Szájszárazság Kellemetlen érzés a szájban Fokozott nyálelválasztás A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Kiütés Pruritus** Maculopapularis kiütés Hyperhidrosis A csont- és izomrendszer, valamimnt a kötőszövet betegségei és tünetei Hátfájás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Mellkasi fájdalom injekció helyén fellépő reakciók (többféle)*** Forróságérzet Hidegrázás Fáradtság A normálistól eltérő közérzet Kellemetlen érzés Rossz közérzet * Életet veszélyeztető és/vagy halálos kimenetelű eseteket jelentettek. Ezek a jelentések a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak ** Viszketés (általános viszketés, szemviszketés) ***Az injekció helyén fellépő reakciók (különbözőfélék) a következő kifejezéseket jelentik: Injekció helyén fellépő extravasatio, égő érzés, hidegérzet, irritáció, fájdalom. Egyéb mellékhatások leírása Klinikai vizsgálatok során az alábbi változásokat tapasztalták a laboratóriumi értékekben: emelkedett szérumvas, emelkedett bilirubin, emelkedett máj-transzaminázszintek, haemoglobin csökkenése, amiláz emelkedése, leukocyturia, hyperglykaemia, emelkedett albuminszint a vizeletben, hyponatraemia, emelkedett szervetlen foszfát, szérumprotein-csökkenés, leukocytosis, hypokalaemia, emelkedett LDH. A klinikai vizsgálatok rendszeres EKG-ellenőrzéssel együtt történtek, és egyes betegeknél átmeneti QT-megnyúlást észleltek, társuló nemkívánatos klinikai esemény nélkül. Egyéb, gadolíniumot tartalmazó kontrasztanyagok kapcsán nephrogen systemás fibrosis (NSF) eseteiről számoltak be (lásd 4.4 pont). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: mágneses rezonancia kontrasztanyagai; ATC kód: V08 CA10 Hatásmechanizmus A Primovist injekció egy paramágneses kontrasztanyag, mágneses rezonanciás képalkotáshoz. A kontrasztnövelő hatás a gadoxetát (Gd-EOB-DTPA) által valósul meg, amely egy ionos komplex: gadolínium (III)-iont és etoxibenzil-dietiléntriamin-pentaecetsav-ligandot (EOB-DPTA) tartalmaz. Amikor a T1-súlyozott vizsgálatban szekvenciákat használnak a protonok mágneses rezonanciás képalkotásához, a gerjesztett atommagok spin-rács relaxációs idejének gadolíniumion-indukálta megrövidülése a jelintenzitás növekedését eredményezi, ezáltal bizonyos szövetek képkontrasztjának növekedéséhez vezet. Farmakodinámiás hatások A dinátrium-gadoxetát a relaxációs idő határozott rövidüléséhez vezet még alacsony koncentrációban is. A pH=7 és 0,47 T erősségű mágneses mező esetén, 40°C hőmérsékleten a relaxivitás (r1) - amely a plazmában lévő protonok spin-rács relaxációs idejének (T1) módosítása alapján van meghatározva - megközelítőleg 8,18 l/mmol/s és a relaxivitás (r2) - amely a spin-spin relaxációs idő (T2) módosítása alapján van meghatározva - megközelítőleg 8,56 l/mmol/s. 1,5 T és 37°C esetén a respektív relaxivitások a plazmában a következők: r1 = 6,9 l/mmol/s és az r2 = 8,7 l/mmol/s. A relaxivitás a mágneses mező erősségével összefüggésben kis mértékben fordított arányosságot mutat. Az EOB-DTPA stabil komplexet képez a paramágneses gadolíniumionnal, igen magas termodinamikai stabilitással (log KGdl = 23,46). A Gd-EOB-DTPA vízben jól oldódó, hidrofil vegyület, partíciós koefficiense n-butanolban és pufferben pH=7,6 értéken: 0,011. A felerészben lipofil tulajdonsággal rendelkező etoxibenzil-csoportnak köszönhetően a dinátrium-gadoxetát kétfázisú hatásmódot mutat: először a bolus injekció után az extracelluláris térben eloszlik, majd szelektíven felvételre kerül a májsejtek által. A relaxivitás (r1) a májszövetben 16,6 l/mmol/s (0,47 T értéken) amely megnövekedett jelintenzitást eredményez a májszövetben. Következésképpen a dinátrium-gadoxetát kiválasztódik az epébe. A nem, vagy csak csekély májsejt-funkciót mutató károsodásokban (ciszták, metasztázisok, a hepatocellularis karcinómák többsége) a Primovist injekció nem halmozódik fel. A jól differenciált hepatocellularis karcinóma tartalmazhat működő májsejteket, és mutathat némi növekedést a májsejt képalkotási fázisban. A helyes kórisme megerősítésére ezért további klinikai adatok szükségesek. A hatóanyag klinikailag releváns koncentrációban nem mutat szignifikáns gátló interakciót enzimekkel. Képalkotás A Primovist bolus injekcióban történő beadása után az arteriás, portovenosus és kiegyenlítődési fázist magában foglaló dinamikus képalkotásában a radiológiai lézió jellemzésének alapját a különböző májléziók eltérő időbeli kiemelési mintái képezik. A hepatocyta-fázisban a máj-parenchyma kiemelése elősegíti a májléziók számának, szegmentális eloszlásának meghatározását, vizualizációjukat és körvonalazásukat, ezáltal javítva a károsodás felderítését. A májléziók megkülönböztető kiemelő/kimosó mintája hozzájárul a dinamikus fázisból adódó információhoz. A késleltetett (hepatocyta-) fázis az injekció beadása után 20 perccel vizsgálható, legalább 120 perces képalkotó ablakkal. A klinikai vizsgálatok szerinti diagnosztikus és technikai hatékonyság enyhe javulást mutat az injekció beadása után 20 perccel, az injekció beadása utáni 10 perchez képest. A hemodialízist igénylő, valamint az emelkedett bilirubinszintet (> 3 mg/dl) mutató betegeknél a képalkotó ablak 60 percre csökkentendő. A Primovist májon keresztüli kiválasztása az epe szerkezetének kiemelését eredményezi. A használatra kész Primovist oldat fizikokémiai tulajdonságai a következőek: Ozmolalitás 37°C-on (mOsm/ttkg víz) 688 Viszkozitás 37°C-on (mPaˇs) 1,19 Sűrűség 37°C-on (g/ml) 1,0881 pH 7,4 Gyermekek és serdülők Megfigyeléses vizsgálatot végeztek 52 gyermek (2 hónaposnál idősebb és 18 évesnél fiatalabb) részvételével. A betegek feltételezett vagy ismert gócos májelváltozásait Primovist-kontrasztanyaggal erősített MRI-vizsgálat segítségével értékelték ki. További diagnosztikus információ származott a máj kontrasztanyag nélküli és kontrasztanyaggal erősített MR-vizsgálati eredményeinek a kontraszterősítés nélküli MR-eredményekkel történő összehasonlításából. Jelentettek súlyos mellékhatásokat, azonban a klinikai vizsgáló egyik esetben sem talált összefüggést a Primovist injekció használatával. Ezen vizsgálat retrospektív természete és kis betegszáma miatt erre a betegcsoportra vonatkozóan a hatásossággal és biztonságossággal kapcsolatban nem vonhatók le végleges következtetések. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás Intravénás alkalmazás után a Gd-EOB-DTPA koncentráció-idő profilját biexponenciális csökkenés jellemezte. A Gd-EOB-DTPA az extracellularis térben oszlik el (VSS mintegy 0,21 l/kg). A kontrasztanyag csupán kis mértékben kötődik plazmafehérjékhez (<10%). A vegyület csak kis mértékben jut át a placentán. A dinátrium-gadoxetát egy lineáris GdCA. Vizsgálatok igazolták, hogy a GdCA-kkal kapcsolatos expozíció után a gadolínium visszamarad a szervezetben, így az agyban és más szövetekben és szervekben is. Lineáris GdCA-k alkalmazása mellett ez dózisfüggő jelintenzitás-növekedést eredményezhet a T1-súlyozott képeken az agyban, különösen a nucleus dentatus, a globus pallidus és a thalamus területén. A jelintenzitás-növekedés és a nem klinikai adatok azt mutatják, hogy a gadolínium felszabadul a lineáris GdCA-kból. Biotranszformáció A dinátrium-gadoxetát nem metabolizálódik. Elimináció A Gd-EOB-DTPA egyenlő arányban ürül renalis és hepatobiliaris úton. A Gd-EOB-DTPA féléletideje megközelítőleg 1,0 óra. A farmakokinetika az adaggal lineáris összefüggést mutatott 0,4 ml/ttkg dózisig (100 mikromol/ttkg). Mintegy 250 ml/perc teljes szérum-clearance-t (Cltot) mértek, míg a renalis clearance (Clr) mintegy 120 ml/perc. Különleges betegcsoportok Idősek (65 éves vagy annál idősebb) A dinátrium-gadoxetát plazma-clearance-e lecsökkent, az idős korban a vese funkcióban bekövetkező fiziológiai változások miatt: a nem időskori 210 ml/perc értékről idősekben (65 év vagy annál idősebb) 163 ml/perc értékre. A terminális felezési idő és a szisztémás expozíció magasabb volt idősekben (2,3 óra és 197 mikromol × óra/l, összehasonlítva az 1,6 óra és 153 mikromol × óra/l értékkel). A renalis kiválasztás teljesen befejeződött minden egyénben 24 óra után, nem mutatkozott különbség egészséges fiatalok és idősek között. Vese- és/vagy májkárosodás Az enyhe és közepesen súlyos májkárosodást mutató betegeknél csekély-mérsékelt fokú emelkedés mutatkozott a plazmakoncentrációban, a felezési időben és a vizeletkiválasztásban, valamint csökkenés a hepatobiliaris kiválasztásban a kontrollokhoz (ép májműködés) képest. Ugyanakkor nem volt klinikailag szignifikáns eltérés megfigyelhető a hepaticus jelkiemelésben. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél, különösen a rendkívül magas (>3 mg/dl) szérumbilirubin-szint mellett, az AUC 259 mikromol × óra/l értékre emelkedett ,összehasonlítva a kontrollcsoport 160 mikromol × óra/l értékével. Az eliminációs felezési idő 2,6 órára növekedett, összehasonlítva a kontrollcsoport 1,8 óra értékével. A hepatobiliaris kiválasztás jelentősen csökkent az adagolt dózis 5,7%-ra és a hepaticus jelkiemelés ezekben a betegekben lecsökkent. Súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél az AUC 6-szorosára növekedett: kb. 903 mikromol × óra/l értékre, a terminális felezési idő pedig meghosszabbodott: kb. 20 órára. A hemodialízis fokozza a dinátrium-gadoxetát clearance-ét (lásd 4.4 pont). Mintegy 3 órás átlagos dialízis-lefolyási idő alatt a dinátrium-gadoxetát-adagnak mintegy 30%-a távozik a hemodialízissel, ha azt 1 órával az injekció beadása után indították. A hemodialízissel történő clearance mellett ezeknél a betegeknél a beadott dinátrium-gadoxetát mennyiségének jelentős része biliaris úton kiválasztódik, amint azt a székletből 4 napon belül átlagosan visszanyerhető kb. 50%-os mennyiség mutatja (a tartomány határértékei: 24,6-74,0%, n=6 beteg). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - akut és szubkrónikus toxicitási, genotoxicitási és kontakt-érzékenységi - vizsgálatokból származó preklinikai adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Szívműködést érintő biztonság Telemetriával vizsgált éber állapotú kutyáknál a QT-szakasz enyhe, átmeneti megnyúlását észlelték a legnagyobb tesztelt dózisban, 0,5 mmol/ttkg-nál, amely az emberi dózis 20-szorosát reprezentálja. A Gd-EOB-DTPA magas koncentrációban blokkolta a HERG-csatornát és meghosszabbította az akciós potenciál időtartamát tengerimalac izolált papilláris izomsejtjeiben. Ez arra a lehetőségre utal, hogy túladagolás esetén a Primovist injekció a QT-szakasz megnyúlását okozhatja. Farmakológiai biztonságossági vizsgálatokat más szervrendszerekkel nem végeztek. Reprodukciós toxicitás és szoptatás Nyúl-embriotoxicitási vizsgálatban növekvő számú posztimplantációs veszteséget és az abortuszok megnövekedett arányát figyelték meg 2,0 mmol/ttkg Gd-EOB-DTPA ismételt adagolása után, ami az ajánlott humán dózis megközelítőleg 25,9-szeres mennyiségének (testfelületre vonatkoztatva) vagy 80-szoros mennyiségének (testtömegre vonatkoztatva) felel meg. Szoptató patkányoknál az adagolt, radioaktívan jelzett gadoxetát (0,1 mmol/ttkg) kevesebb mint 0,5%-a választódott ki az anyatejbe. Az abszorpció nagyon alacsony: 0,4% volt per os alkalmazás esetén patkányoknál. Fiatal állatokra vonatkozó adatok Az újszülött és fiatal patkányokon végzett egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási vizsgálatokban szerzett megfigyelések minőségileg nem különböztek a felnőtt patkányoknál tapasztaltaknál, de a fiatal állatok érzékenyebben reagálnak. Lokális tolerancia Lokális intoleranciareakciót csak a Gd-EOB-DTPA intramuscularis alkalmazásakor észleltek. Karcinogenitás Karcinogenitási vizsgálatokat nem végeztek. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése Előretöltött üvegfecskendő 5 ml, 7,5 ml vagy 10 ml oldatos injekció, szilikonozott, klórbutil gumidugóval, klórbutil gumi védőkupakkal lezárt, 10 ml-es, színtelen, szilikonozott, I. típusú előretöltött fecskendőben, poliszulfon Luer-csatlakozóval és polipropilén biztonsági kupakkal ellátva. 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött fecskendő, dobozban. Előretöltött műanyag fecskendő 5 ml, 7,5 ml vagy 10 ml oldatos injekció, hőre lágyuló műanyag tömítéssel és szilikonozott brómbutil dugattyúval lezárt, 10 ml-es, színtelen, műanyag, cikloolefin-polimer előretöltött fecskendő. 1 db, 5 db vagy 10 db előretöltött fecskendő, dobozban. Injekciós üveg 5 ml, 7.5 ml vagy 10 ml oldatos injekció, klórbutil gumidugóval és rolnizott kupakkal lezárt, 6 ml-es vagy 10 ml-es, színtelen, I. típusú injekciós üvegbe töltve, dobozban. 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg, dobozban. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ellenőrzés A Primovist használatra kész, tiszta, színtelen vagy halványsárga oldat. Használat előtt vizuálisan meg kell vizsgálni. Jelentős elszíneződés, szemcsés anyag jelenléte vagy sérült tartály esetén a Primovist nem használható. Kezelés Előretöltött fecskendő Az előretöltött fecskendőt közvetlenül a vizsgálat előtt kell a csomagolásból kivenni, valamint az injekcióhoz előkészíteni. A zárókupakot közvetlenül a felhasználás előtt kell eltávolítani a fecskendőről. Injekciós üveg A Primovist használatra kész oldat, kizárólag egyszeri használatra. A kontrasztanyagot tartalmazó injekciós üveg többszöri adag felszívására nem használható. A gumidugót sohasem szabad egynél többször átszúrni. A Primovist csak közvetlenül a használat előtt szívható fel a fecskendőbe. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Annak érdekében, hogy a felhasznált, gadolínium-tartalmú kontrasztanyag pontosan beazonosítható legyen, az injekciós üvegeken/fecskendőkön lévő, lehúzható betegkövető címkét be kell ragasztani a beteg dokumentációjába. A felhasznált adagot szintén dokumentálni kell. Amennyiben elektronikus kórlapot használnak, a termék nevét, gyártási számát és a dózist be kell vezetni a beteg elektronikus kórlapjára. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. Törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Oldatos injekció: 5 év Oldatos injekció előretöltött fecskendőben: 5 év (üvegfecskendő). 3 év (műanyag fecskendő). A készítményt felbontás után azonnal fel kell használni. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Bayer AG 51368 Leverkusen Kaiser-Wilhelm-Allee Németország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-9837/01 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 1×10 ml OGYI-T-9837/02 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 5×10 ml OGYI-T-9837/03 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 10×10 ml OGYI-T-9837/04 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 1×7,5 ml OGYI-T-9837/05 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 5×7,5 ml OGYI-T-9837/06 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött üvegfecskendőben) 10×7,5 ml OGYI-T-9837/07 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 1×10 ml OGYI-T-9837/08 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 5×10 ml OGYI-T-9837/09 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 10×10 ml OGYI-T-9837/10 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 1×7,5 ml OGYI-T-9837/11 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 5×7,5 ml OGYI-T-9837/12 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció 10×7,5 ml OGYI-T-9837/13 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 1×5 ml OGYI-T-9837/14 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 5×5 ml OGYI-T-9837/15 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 10×5 ml OGYI-T-9837/16 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 1×10 ml OGYI-T-9837/17 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 5×10 ml OGYI-T-9837/18 Primovist 0,25 mmol/ml oldatos injekció (előretöltött műanyag fecskendőben) 10×10 ml 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 2004. október 28. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2014. június 10. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2019. november 26. 12 OGYÉI/65470/2018 OGYÉI/65472/2018 Várandósság,szopt.4.6 Terhesség, szoptatás és termékenység Terhesség Terhes nőknél történő alkalmazásra nincs adat a gadoxetát tekintetében. Nagy dózisok ismételt adagolása mellett az állatokon végzett kísérletek reprodukciós toxicitást mutattak (lásd 5.3 pont). A Primovist injekciót a terhesség ideje alatt nem szabad alkalmazni, kivéve, ha a nő klinikai állapota szükségessé teszi a gadoxetát alkalmazását. Szoptatás A gadolínium-tartalmú kontrasztanyagok igen kis mennyiségben választódnak ki az anyatejbe (lásd 5.3 pont). Az anyatejbe kiválasztódó kis mennyiség és a bélből történő kis mértékű felszívódás miatt, a klinikai dózisok alkalmazása esetén, nem kell számítani a csecsemőkön megjelenő hatásra. A szoptatás folytatásáról vagy a Primovist injekció beadása után 24 órára történő felfüggesztéséről az orvosnak és a szoptató anyának kell dönteni. Termékenység Az állatkísérletek nem utaltak a termékenység csökkenésére. | 
