Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Tabletta. Fehér tabletta: fehér vagy csaknem fehér, kerek, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán "D" felirattal ellátva. Átmérője: 7 mm Magassága: 3,3 mm Kék tabletta: világoskék színű, lapos, kerek, metszett élű tabletta. Átmérője: 7 mm Magassága: 3,3 mm 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Fehér színű Divina tabletta: 2 mg ösztradiol-valerátot tartalmaz tablettánként. Kék színű Divina tabletta: 2 mg ösztradiol-valerátot és 10 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyagok: Fehér színű Divina tabletta: 82 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). Kék színű Divina tabletta: 68 mg laktózt tartalmaz tablettánként (laktóz-monohidrát formájában). A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Divina fehér tabletta: laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, zselatin, talkum, magnézium-sztearát. Divina kék tabletta: laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, indigókármin (E 132), zselatin, povidon, talkum, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Postmenopausalis nőknél az ösztrogénhiány tüneteire szolgáló hormonpótló kezelés (HPK). Postmenopausalis osteoporosis megelőzése olyan, a menopausán már túl lévő nőknél, akiknél a jövőbeli csonttörések kockázata magas, és akik más, osteoporosis megelőzésére javallt gyógyszert nem tolerálnak, illetve számukra ellenjavallt (lásd 4.4 pont). A 65 évnél idősebb korúak esetén való alkalmazásáról korlátozottan állnak rendelkezésre adatok. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Divina kétfázisú, ciklusos alkalmazású ösztrogén-progesztagén kombinációs készítmény, amely 21 db tablettát tartalmaz. Adagolása: a naptárcsomagolás szerint, naponta egy tablettát szájon át kell bevenni, 28 napos ciklusokban; a ciklusok végén 7 napos gyógyszermentes időszakot kell tartani. A fehér tablettából, mely tablettánként 2 mg ösztradiol-valerátot tartalmaz, a ciklus első 11 napjában napi 1 db tablettát kell bevenni. A ciklus ezután következő 10 napja során a kék tablettából, mely 2 mg ösztradiol-valerátot és 10 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmaz tablettánként, naponta 1 db tablettát kell bevenni. Utána következik a 7 napos gyógyszermentes időszak. Megvonásos vérzés általában a gyógyszermentes időszak alatt jelentkezik. A postmenopausális nők azonnal elkezdhetik a kezelést. Azok a nők, akiket nem kezelnek HPK-sel, vagy akik folyamatos kombinált HPK-t kaptak és most kezdik először a Divina-t, a kezelést bármely megfelelő napon elkezdhetik. Azok a nők, akik ciklusos vagy szekvenciális HPK-ben részesültek és most kezdik a Divina-t, közvetlenül a Divina-kezelést megelőző ciklus (28 napos) vége után kezdjék a tabletták szedését. Ha a beteg elfelejtett egy tablettát bevenni, akkor ezt a tablettát már nem kell pótlólag beszedni. Egy adag bevételének kihagyásakor valószínűbb, hogy áttöréses vagy pecsételő vérzés jelentkezik. Postmenopausalis tünetek kezelésének megkezdésekor, illetve egy kezelés folytatásakor törekedni kell arra, hogy az a legalacsonyabb hatásos dózis legrövidebb ideig tartó alkalmazásával történjen (lásd 4.4 pont). Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Ismert, gyanított vagy kórelőzményben szereplő emlőrák. * Ismert vagy gyanított, ösztrogén-függő daganatok (pl. endometriumrák). * Ismeretlen eredetű vaginális vérzés. * Kezeletlen endometrium hyperplasia. * Anamnézisben előforduló vagy fennálló thromboemboliás megbetegedés (mélyvénás trombózis [MTV], tüdőembólia). * Ismert thrombophiliás betegségek (pl. C protein-, S protein- vagy antitrombinhiány (lásd 4.4 pont)). * Aktív, vagy a közelmúltban kialakult artériás thromboemboliás betegség (pl. angina, infarctus). * Akut vagy krónikus májbetegség, illetve az anamnézisben szereplő májbetegség, mindaddig, amíg a májfunkciós vizsgálatok eredményei nem tértek vissza a normál értékekre. * Porphyria. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Postmenopausalis tünetek kezelésére csak az életminőséget hátrányosan befolyásoló tünetek esetén alkalmazható hormonpótló kezelés (HPK). Minden esetben, évente legalább egyszer, a kezelés kockázatainak és előnyeinek újraértékelése szükséges, és a HPK csak addig folytatható, amíg a várható előnyök meghaladják a kockázatokat. A korai menopausa esetén a HPK-sel járó kockázatokra vonatkozó bizonyítékok korlátozottak. A fiatalabb nőknél az abszolút kockázat alacsony mértéke miatt azonban az előnyök és kockázatok aránya ilyen esetekben kedvezőbb lehet, mint idősebb nőknél. Orvosi kivizsgálás / felülvizsgálat A HPK alkalmazásának a megkezdése vagy újbóli alkalmazása előtt a beteg saját és családi anamnézisének a teljes felmérése szükséges. A fizikális vizsgálatot (beleértve a nőgyógyászati vizsgálatot és az emlők vizsgálatát is) ennek alapján, valamint az alkalmazás ellenjavallatai és az alkalmazással kapcsolatos figyelmeztetések alapján kell végezni. A kezelés során rendszeres, az egyénre szabott gyakoriságú és összetételű felülvizsgálatok rendszeres végzése javasolt. Fel kell hívni a nők figyelmét, hogy az emlőben észlelt bármely változást jelezzék kezelőorvosuknak vagy a szakszemélyzetnek (lásd alább az "Emlőrák" című részt). A vizsgálatokat, beleértve a megfelelő képalkotó vizsgálatokat, például a mammográfiát, a jelenleg elfogadott, az adott személy klinikai igényei szerint módosított szűrési gyakorlatoknak megfelelően kell végezni. A következő állapotok kivizsgálása szükséges Ha valamelyik, a következőkben felsorolt állapot áll fenn, vagy állt fenn, vagy ennek súlyosbodása jelentkezett a terhesség alatt, vagy a korábbi HPK során, a kezelés kockázatának és előnyének mérlegelése és a beteg alapos felülvizsgálata szükséges. Figyelembe kell venni, hogy - ritkán - ezen állapotok kiújulhatnak, vagy súlyosbodhatnak a Divina-kezelés során: * Leiomyoma vagy endometriosis. * Thromboemboliás megbetegedésre hajlamosító kockázati faktorok jelenléte (lásd alább). * Ösztrogén-függő daganatokra hajlamosító kockázati faktorok jelenléte (pl. elsőfokú rokonnál emlőrák fordult elő). * Magas vérnyomás. * Májbetegség (pl. májadenoma). * Diabetes mellitus érrendszeri tünetekkel vagy a nélkül. * Cholelithiasis. * Migrén vagy (súlyos) fejfájás. * SLE - szisztémás lupus erythematosus. * Anamnézisben szereplő endometrium hyperplasia. * Epilepszia. * Asztma. * Otosclerosis. * Angiooedema (örökletes vagy szerzett). A kezelés azonnali leállítása szükséges az alábbi esetekben: * Sárgaság, májfunkció romlása. * Jelentős vérnyomás-emelkedés. * Először fellépő, migrén jellegű, vagy szokatlanul erős fejfájás. * Terhesség. Endometrium hyperplasia és carcinoma * Intact uterus esetén az endometrium hyperplasia és carcinoma kockázata fokozott, ha huzamosabb időn keresztül önmagában csak ösztrogént adnak. A beszámolók szerint az endometriumrák kockázata a kezelés időtartamától és az ösztrogén adagjától függően, a csak ösztrogént alkalmazók között, az ösztrogént nem alkalmazókhoz képest 2-12-szer nagyobb (lásd 4.8 pont). A kezelés abbahagyása után a kockázat legalább 10 éven át emelkedett maradhat. * A progesztagén ciklusos, havonta / 28 napos ciklusok során legalább 12 napig történő kiegészítő alkalmazása vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén terápia alkalmazása hysterectomián át nem esett nőknél megelőzi a csak ösztrogént tartalmazó HPK-val kapcsolatos kockázatnövekedést. * Áttöréses vagy pecsételő vérzés felléphet a kezelés első hónapjaiban. Ha az áttöréses vagy pecsételő vérzés a kezelés első hónapjai után is folytatódik, huzamosabb ideje folytatott kezelés során jelentkezik, vagy a kezelés megszakítása után is folytatódik, az okot ki kell vizsgálni, beleértve esetleg az endometrium-biopsziát is, az endometrium rosszindulatú elváltozásának kizárása érdekében. Emlőrák Az átfogó bizonyítékok az emlőrák fokozott kockázatát mutatták ki az ösztrogén-progesztagén kombinációt vagy a csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelést kapó nőknél, amely függ a hormonpótló kezelés időtartamától. Kombinált ösztrogén-progesztagén terápia: - A randomizált, placebokontrollos vizsgálat (Women's Health Initiative study, WHI) és prospektív epidemiológiai vizsgálatok metaanalízise következetesen azt állapítja meg, hogy megnövekedett az emlőrák kockázata nagyobb a kombinált ösztrogén-progesztagén tartalmú hormonpótló kezelést kapó nőknél; ami körülbelül 3 (1-4) év után válik nyilvánvalóvá (lásd 4.8 pont). Csak ösztrogént tartalmazó hormonpótló kezelés: - A WHI-vizsgálat során nem észlelték azt, hogy a csak ösztrogént tartalmazó HPK-t alkalmazó hysterectomizált nőknél emelkedik az emlőrák kockázata. Az obszervációs vizsgálatokban többnyire a diagnosztizált emlőrák kockázatának kismértékű növekedéséről számoltak be, ami azonban alacsonyabb volt, mint az ösztrogén-progesztagén kombinációkat szedők esetében (lásd 4.8 pont). Egy nagy volumenű metaanalízis eredményei azt mutatták, hogy a kezelés leállítását követően a fokozott kockázat idővel csökken, és a kiindulási értékre való visszatérés időtartama a korábbi hormonpótló kezelés időtartamától függ. Ha a hormonpótló gyógyszert több mint 5 évig szedték, a kockázat 10 évig vagy azon túl is fennállhat. A HPK, különösen az ösztrogén-progesztagén kombinált kezelés, a mammográfiás képek denzitását fokozza, ami kedvezőtlenül befolyásolhatja az emlőrák radiológiai kimutatását. Petefészekrák A petefészekrák sokkal ritkább, mint az emlőrák. Egy nagy metaanalízisből származó epidemiológiai bizonyítékok enyhén megemelkedett kockázatra utalnak azoknál a nőknél, akik ösztrogén-monoterápiát, vagy kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelést kapnak. Ez az enyhe kockázatemelkedés 5 éven belül válik nyilvánvalóvá, és a kezelés abbahagyását követően idővel csökken. Néhány más vizsgálat, például a WHI-vizsgálat, hasonló vagy valamelyest alacsonyabb kockázatot mutatott ki a kombinált hormonpótló kezelés alkalmazásával kapcsolatban. (lásd 4.8 pont). Vénás thromboembolia (VTE) - A HPK a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás trombózis, vagy a tüdőembólia kialakulásának az 1,3-3-szoros kockázatával jár. Az ilyen esemény előfordulása valószínűbb a HPK első évében, mint később (lásd 4.8 pont). - VTE anamnézise esetén vagy ismert thrombophiliás állapotokban szenvedő betegeknél fokozott a VTE kockázata és a HPK ezt a kockázatot tovább növelheti. A HPK ezért ezeknél a betegeknél ellenjavallt (lásd 4.3 pont). - A VTE általánosan elfogadott kockázati tényezői közé tartozik az ösztrogének alkalmazása, az idősebb kor, a nagyobb műtét, az elhúzódó immobilizáció, az elhízás (testtömegindex > 30 kg/m2), a terhesség / szülést követő időszak, a szisztémás lupus erythematosus (SLE) és a rák. Nincs konszenzus a vénás varicositasok lehetséges szerepéről VTE-ben. - Csakúgy, mint műtét után az összes betegnél, a műtétet követő VTE megelőzésére profilaktikus intézkedéseket kell mérlegelni. Ha az elektív műtétet hosszan tartó ágyhoz kötöttség követi, a HPK 4-6 héttel korábban történő átmeneti abbahagyása javasolt. A kezelést nem szabad újrakezdeni addig, amíg a beteg teljes mobilizálása meg nem történt. - Azoknak a nőknek, akiknek az anamnézisében nem szerepel VTE, de akiknek az elsőfokú rokonánál fiatal korban trombózis következett be, fel lehet ajánlani a szűrést, miután részletesen felvilágosították a beteget a szűrés korlátairól (a thrombophiliás zavaroknak csak kis hányadát mutatja ki a szűrés). Ha thrombophiliás zavart mutatnak ki, ami a családtagokban bekövetkező trombózissal együtt jelentkezik, vagy ha a zavar "súlyos" (például antitrombin-, protein S- vagy protein C-hiány, vagy több hiány kombinációja), a HPK ellenjavallt. - Azon nőknél, akik már krónikus antikoaguláns-terápiában részesülnek, a HPK előnyeinek és kockázatainak a gondos mérlegelésére van szükség. - Ha a kezelés elkezdése után VTE alakul ki, a gyógyszer adását abba kell hagyni. A betegeknek meg kell mondani, hogy azonnal értesítsék kezelőorvosukat, ha potenciálisan thromboemboliára utaló tüneteket észlelnek (ilyen például a lábszár fájdalmas duzzanata, hirtelen mellkasi fájdalom, dyspnoe). Koszorúér-megbetegedés (CAD) - Randomizált, kontrollos klinikai vizsgálatokból nincs olyan bizonyíték, ami arra utalna, hogy az ösztrogén-progesztagén kombinációt tartalmazó vagy a csak ösztrogént tartalmazó HPK a CAD jelenlététől függetlenül a myocardialis infarctussal szemben védene. Kombinált ösztrogén-progesztagén kezelés A CAD relatív kockázata a kombinált ösztrogén-progesztagén HPK alkalmazása során kismértékben emelkedett. Mivel a CAD kiindulási abszolút kockázata erősen függ az életkortól, az ösztrogén-progesztagén alkalmazás miatt külön bekövetkező CAD-esetek száma nagyon alacsony a menopauzához közeli egészséges nőknél, viszont az életkor előrehaladásával emelkedni fog. Csak ösztrogénkezelés A véletlenszerű besorolásos, kontrollos adatok alapján nem fokozott a CAD kockázata a csak ösztrogéntartalmú terápiával kezelt hysterectomizált nőknél. Agyi ischemiás érkatasztrófa (stroke) A kombinált ösztrogén-progesztagén kezelés és a csak ösztrogént tartalmazó kezelés esetén legfeljebb 1,5-szer nő az ischaemiás stroke kockázata. A relatív kockázat az életkorral vagy a menopausa kezdete óta eltelt idő hosszával nem változik. Mindazonáltal a stroke kezdeti kockázata erősen függ az életkortól; a stroke általános kockázata a HPK-t alkalmazó nőknél az életkorral emelkedik (lásd 4.8 pont). Egyéb körülmények Az ösztrogén folyadékretenciót okozhat, és ezért szív- vagy veseelégtelenségben gondos megfigyelés szükséges. Hypertriglyceridaemiában szenvedő nők szoros monitorozása szükséges ösztrogén-pótló kezelés vagy HPK során, mivel ritkán előfordul, hogy a plazma-trigliceridszint nagymértékű emelkedése pancreatitishez vezet az ösztrogén-kezelés során. Az exogén ösztrogének örökletes és nem örökletes (szerzett) angiooedema tüneteinek kialakulását vagy a meglévő tüneteinek exacerbatióját okozhatják. Az ösztrogén megemeli a thyroidkötő globulin (TBG) szintjét, amely a keringő thyroidhormon összmennyiségének emelkedéséhez vezet, és amelyet a fehérjéhez kötött jód (PBI), aT4-szint (oszlop vagy radioimmun assay) vagy a T3-szint (radioimmun assay) révén mérnek. T3-rezin-felvétel csökkenése a TBG-szint emelkedését jelzi. A szabad T4- és a szabad T3-koncentrációk változatlanok. Más kötőfehérjék szérumszintje megemelkedhet, mint pl. a kortikoidkötő globuliné (CBG), illetve a nemihormonkötő globuliné (SHBG), amely a kortikoszteroidok és a nemi szteroidok keringő mennyiségének növekedéséhez vezet. A szabad, vagy biológiailag aktív hormonkoncentrációk nem változnak. Egyéb plazmafehérjék szintje megemelkedhet (angiotenzin/renin szubsztrát, alfa-I-antitripszin, cöruloplazmin). Esetenként chloasma fordulhat elő, különösen olyan nők esetében, akik anamnézisében chloasma gravidarium szerepel. Azoknál a nőknél, akik hajlamosak a chloasma kialakulására, a hormonpótló kezelés esetén minimálisra kell csökkenteni a napon tartózkodást vagy az ultraibolya sugárzásnak való kitettséget. A kognitív funkciók javulására nincs meggyőző bizonyíték. Van arra adat, hogy az esetleges dementia kockázata megemelkedik olyan nőknél, akiknél a folyamatos kombinált vagy csak ösztrogént tartalmazó HPK-t 65 éves kor után kezdik alkalmazni. GPT- (ALAT) szint-emelkedés Klinikai vizsgálatok során hepatitis C-vírussal fertőzött betegeknél, akik ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelést kaptak dazabuvirral vagy anélkül, a GPT (ALAT) szintjének a normáltartomány felső határának ötszörösénél nagyobb emelkedése szignifikánsan gyakoribb volt etinilösztradiolt (mint például a kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Ezenfelül, glekaprevir/pibrentasvir kombinációval kezelt betegnél GPT (ALAT) szint-emelkedéseket figyeltek meg etinilösztradiolt tartalmazó gyógyszereket (mint például a kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Etinilösztradioltól eltérő ösztrogéneket tartalmazó gyógyszereket (mint például az ösztradiol) alkalmazó nőknél a GPT (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt azokéhoz, akik nem kaptak ösztrogént; mindazonáltal az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt óvatosság szükséges az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelés (dazabuvirral együttesen vagy anélkül) és a glekaprevir/pibrentaszvir kezelés esetében is. Lásd 4.5 pont. Segédanyagok Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Divina tabletta nem befolyásolja hátrányosan a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás Az ösztrogének túladagolása émelygést, fejfájást, nőknél megvonásos vérzést okozhatnak. Gyermekeknél a fogamzásgátlókban lévő ösztrogének és progresztinek nagy adagjainak akut bevételét követően nem számoltak be súlyos hatásokról. Ha szükséges, tüneti kezelést kell alkalmazni. A rák kezelése során nagy medroxiprogeszteron-acetát-adagokat alkalmaznak és ezek nem okoznak súlyos mellékhatásokat. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az ösztrogén és progesztagén metabolizmusa megnövekedhet a gyógyszer-metabolizáló enzimeket, specifikusan a citokróm p450-enzimeket indukálók együttes alkalmazása mellett, mint például az antikonvulzív szerek (pl. barbiturátok, fenitoin, karbamazepin) és az infekcióellenes gyógyszerek (pl. rifampicin, rifabutin, nevirapin, efavirenz) alkalmazása mellett. A ritonavir és nelfinavir erős gátlószerekként ismertek, de szteroidhormonokkal együtt adva indukáló hatást mutatnak. Nemi hormonokkal együttesen alkalmazva, HIV-proteáz-gátlók és a nem nukleozid reverztranszkriptáz-gátlók számos kombinációja (beleértve a HCV-gátlókkal történő kombinációkat) növelheti vagy csökkentheti az ösztrogén plazmakoncentrációját. Ezen változások végső hatása néhány esetben klinikailag releváns lehet. Az együttesen alkalmazott gyógyszerek (beleértve a HIV/HCV-ellenes gyógyszereket) kísérőiratában ellenőrizni kell a lehetséges interakciókat és az ezzel kapcsolatos ajánlásokat. Közönséges orbáncfüvet (Hypericum perforatum-ot) tartalmazó gyógynövénykészítmények indukálhatják az ösztrogén és a progesztagén metabolizmusát. Klinikai szempontból az ösztrogén és progesztagén megnövekedett metabolizmusa hatásuk csökkenéséhez és a havivérzési profil megváltozásához vezethet. Az ösztrogénekkel végzett HRT hatása más gyógyszerekre Az ösztrogént tartalmazó hormonális fogamzásgátlókról kimutatták, hogy együttes alkalmazás esetén jelentősen csökkentik a lamotrigin plazmakoncentrációját a lamotrigin glükuronidációjának indukciója miatt. Ez csökkentheti a rohamok kontrollját. Bár a hormonpótló kezelés és a lamotrigin közötti lehetséges kölcsönhatást nem vizsgálták, várhatóan hasonló kölcsönhatás áll fenn, ami a két gyógyszert együttesen szedő nőknél a rohamkontroll csökkenéséhez vezethet. Farmakodinámiás kölcsönhatások Klinikai vizsgálatok során hepatitis C-vírussal fertőzött betegeknél, akik ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelést kaptak dazabuvirral vagy anélkül, a GPT (ALAT) szintjének a normáltartomány felső határának ötszörösénél nagyobb emelkedése szignifikánsan gyakoribb volt etinilösztradiolt (mint például a kombinált hormonális fogamzásgátlókat) alkalmazó nőknél. Etinilösztradioltól eltérő ösztrogéneket tartalmazó gyógyszereket (mint például az ösztradiol) alkalmazó nőknél a GPT (ALAT) szint-emelkedés mértéke hasonló volt azokéhoz, akik nem kaptak ösztrogént; mindazonáltal az egyéb ösztrogéneket szedő nők korlátozott száma miatt óvatosság szükséges az ombitaszvir/paritaprevir/ritonavir kombinációs kezelés (dazabuvirral együttesen vagy anélkül) és a glekaprevir/pibrentaszvir kezelés esetében is (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Mellékhatások leggyakrabban a kezelés első hónapjában jelentkeznek. A kezelt betegeknél várható mellékhatások előfordulási aránya 15-20%. Ezek a mellékhatások enyhék és általában a kezelés alatt elmúlnak. Fejfájás és az emlők érzékenysége a klinikai vizsgálatok során a betegek több mint 10%-ánál fordult elő. A következő táblázatban a hormonpótló kezelés során előfordult mellékhatások szervrendszerek szerinti csoportosításban találhatók. Szervrendszer Nagyon gyakori (>1/10 ) Gyakori (>1/100 - <1/10) Nem gyakori (>1/1000 - <1/100) Ritka (>1/10000 - <1/1000) Nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg) Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Jóindulatú melldaganatok, jóindulatú endometrialis daganatok Méh-fibroma Immunrendszeri betegségek és tünetek Túlérzékenységi reakciók Angiooedema (örökletes és szerzett) súlyosbodása Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Oedema, testtömeg-növekedés, testtömegcsökkenés Pszichiátriai kórképek Depresszió, idegesség, letargia Szorongás, álmatlanság, érzelmi labilitás, csökkent koncentráció, libidó megváltozása, hangulatváltozás Eufória1, izgatottság1 Idegrendszeri betegségek és tünetek Fejfájás Szédülés Migrén, paraesthesia, Remegés1 Szembetegségek és szemészeti tünetek Látászavar, Kontaktlencse-intolerancia, szemszárazság1 Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Palpitatio Érbetegségek és tünetek Hirtelen kipirulás Vénás thromboembolia (azaz mélyvénás vagy medencei trombózis és tüdőembólia)2, Hypertonia1, superficialis phlebitis1 Agyi ischaemias események Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Dispnoe1, rhinitis1 Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányinger, hányás, haspuffadás Székrekedés, hasmenés, végbélt érintő betegségek Emésztési zavar1, Hasi fájdalom, felfúvódás Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Eltérések a májfunkciókban és az epeáramlásban Epepangás miatti sárgaság A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Akne, hajhullás, száraz bőr, erythema nodosum, urticaria Bőrkiütés, körömbetegségek1, csomók a bőrön1 hirsutismus1 Ekcéma A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Ízületi fájdalom, izomgörcsök Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Megnövekedett vizelési frekvencia/ sürgős vizelési inger Inkontinencia1, cystitis1, a vizelet elszíneződése1, haematuria1 A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek az emlők fájdalma/ nyomás-érzékenysége áttöréses vérzés, hüvelyváladékozás, hüvely-/ szeméremtest-rendellenesség, menstruációs problémák Mell megnagyobbodása, mellek érzékenysége, Dysmenorrhoea, premenstruációs szindróma-szerű tünetek, endometrialis hyperplasia1, Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fokozott izzadás Fáradtság, rossz közérzet Eltérések a laboratóriumi tesztek értékében1, gyengeségérzés1, láz1, influenzaszerű tünetek1 1) Klinikai vizsgálatok során, egyedi esetekként jelentették. Kisszámú résztvevőn végzett klinikai vizsgálat (n=611). Ezen eredmények alapján nem lehet meghatározni, hogy a gyakoriság nem ismert vagy ritka. 2) Lásd a 4.3 és 4.4 pontot. További mellékhatásokat is jelentettek ösztrogén/progesztagén kezeléssel összefüggésben: * Szívinfarktus. * Epehólyag-gyulladás. * A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: erythema multiforme, bőrvörösség. * Pancreatitis (lásd 4.4 pont). * Esetleges dementia (lásd 4.4 pont). Emlőrák * Beszámoltak arról, hogy a több mint 5 éven át kombinált ösztrogén-progesztagén kezelést alkalmazó nőknél legfeljebb kétszer nagyobb annak a valószínűsége, hogy emlőrákot diagnosztizálnak náluk. * A csak ösztrogént tartalmazó terápiát alkalmazó személyeknél a kockázatfokozódás kisebb mértékű, mint amilyet az ösztrogén-progesztagén kombinációt alkalmazó személyeknél észleltek. * A kockázat mértéke az alkalmazás időtartamától függ (lásd 4.4 pont). * A legnagyobb randomizált placebokontrollos vizsgálatnak (a WHI-vizsgálatnak) és a prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb volumenű metaanalízisének eredményein alapuló abszolút kockázatbecsléseket az alábbiakban mutatjuk be. Prospektív epidemiológiai vizsgálatok legnagyobb metaanalízise Az emlőrák becsült többletkockázata 5 éves alkalmazás után, 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 éves időtartam alatt (50-54 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve, 5 év után Csak ösztrogént tartalmazó HPK 50 13,3 1,2 2,7 Kombinált ösztrogén-progesztagén HPK 50 13,3 1,6 8,0 *Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: mivel az emlőrák háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, arányosan változik az emlőrákos többletesetek száma is. Az emlőrák becsült járulékos kockázata 10 éves alkalmazás után, 27 kg/m2 testtömegindexű nőknél Életkor a hormonpótló kezelés kezdetekor (év) Incidencia hormonpótló kezelést soha nem alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év alatt (50-59 éves)* Kockázati arány Többletesetek száma hormonpótló kezelést alkalmazó 1000 nőre vetítve, 10 év után Csak ösztrogént tartalmazó HPK 50 26,6 1,3 7,1 Kombinált ösztrogén-progesztagén 50 26,6 1,8 20,8 *Angliában 2015-ben 27 kg/m2 testtömegindexű nők körében megfigyelt kiindulási incidenciaarányok alapján. Megjegyzés: mivel az emlőrákok háttérincidenciája eltér az egyes EU-országokban, arányosan változik az emlőrákos többletesetek száma is. US WHI-vizsgálatok - Az emlőrák becsült járulékos kockázata 5 éven át tartó alkalmazást követően Életkortartomány (év) Incidencia a placebokaron, 1000 nőre vonatkoztatva Relatív kockázat és 95%-os megbízhatósági tartomány Járulékos esetek száma 5 év alatt, 1000, HPK-t alkalmazó nőre vonatkoztatva (95%-os megbízhatósági tartomány) csak ösztrogént tartalmazó (CEE) 50 - 79 21 0,8 (0,7 - 1,0) -4 (-6 - 0)* ösztrogént és progesztagént tartalmazó (CEE+MPA) 50 - 79 17 1,2 (1,0 - 1,5) +4 (0 - 9)* *Uterusszal nem rendelkező nőknél végzett WHI-vizsgálat, ami nem mutatta az emlőrák kockázatának az emelkedését. ‡ Amikor csak azoknak a nőknek az adatait elemezték, akik a vizsgálat előtt nem részesültek HPK-ben, a kezelés első öt éve során nem emelkedett nyilvánvalóan a kockázat; öt év után viszont a HPK-t nem alkalmazókhoz képest a kockázat magasabb volt. Az endometriumrák kockázata Intakt uterusszal rendelkező postmenopausás nők Az endometriumrák kockázata intakt méhű, HPK-t nem alkalmazó nőknél körülbelül 5:1000. Intakt méhű nők számára a csak ösztrogént tartalmazó HPK alkalmazása nem javasolt, mivel fokozza az endometriumrák kockázatát (lásd 4.4 pont). Az epidemiológiai vizsgálatok során az endometriumrák kockázatának az emelkedése azt jelentette, hogy az 50-65 éves korcsoportban 1000 kezelt betegnél 5-55 méhrákos többletesetet diagnosztizáltak attól függően, hogy mikor és milyen adagban kezdték el a csak ösztrogéntartalmú készítményt adni. Ciklusonként legalább 12 napon át, a csak ösztrogéntartalmú terápia progesztagénnel való kiegészítése ezt a kockázatfokozódást megelőzi. A Million Women Study vizsgálat során az öt éven át tartó kombinált (szekvenciális vagy folyamatos) HPK nem emelte az endometrium carcinoma kockázatát (RR: 1,0 (0,8 - 1,2). A petefészekrák kockázata A csak ösztrogént tartalmazó vagy a kombinált ösztrogén-progesztagén hormonpótló kezelés alkalmazását a petefészekrák kismértékben fokozott kockázatával hozták összefüggésbe (lásd 4.4 pont). 52 epidemiológiai vizsgálat metaanalízise a petefészekrák megnövekedett kockázatáról számolt be azoknál a nőknél, akik épp akkor hormonpótló kezelésben részesültek, azokhoz a nőkhöz képest, akik soha nem kaptak hormonpótló kezelést (RR: 1,43, 95%-os CI: 1,31-1,56). Az 50-54 év közötti, hormonpótló kezelést nem kapó nők esetében 2000-ből körülbelül 2 nőnél diagnosztizálnak petefészekrákot egy 5 éves időszak alatt. Az 5 évig hormonpótló kezelésben részesülő, 50-54 év közötti nőknél ez 2000 kezelt nőre számítva a 2 eseten felül körülbelül 1 új esetet eredményez. A vénás thromboembolia kockázata A HPK a vénás thromboembolia (VTE), azaz a mélyvénás trombózis vagy a tüdőembólia kialakulásának a 1,3-3-szor nagyobb kockázatával jár. Az ilyen esemény előfordulása valószínűbb a HPK első évében (lásd 4.4 pont). Alább a WHI-vizsgálat eredményei kerülnek bemutatásra. WHI-vizsgálatok - A VTE többletkockázata 5 éven át tartó kezelés során Életkortartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre vonatkoztatva Relatív kockázat és 95%-os megbízhatósági tartomány További esetek száma 5 év alatt, 1000, HPK-t alkalmazó nőre vonatkoztatva (95%-os megbízhatósági tartomány) Orális ösztrogén-monoterápia* 50 - 59 7 1,2 (0,6 - 2,4) 1 (-3 - 10) Oralis kombinált ösztrogén-progesztagén 50 - 59 4 2,3 (1,2 - 4,3) 5 (1 - 13) * Uterusszal nem rendelkező nőkön végzett vizsgálat. A koszorúér-betegség kockázata A koszorúér-betegség kockázata kismértékben emelkedett 60 éves kor felett kombinált ösztrogén-progesztagén HPK-t alkalmazó nőknél (lásd 4.4 pont). Az ischaemiás stroke kockázata * A csak ösztrogéntartalmú terápia és az ösztrogén-progesztagén kombinációs terápia alkalmazása az ischaemiás stroke relatív kockázatának legfeljebb 1,5-szeres emelkedésével jár. A haemorrhagiás stroke kockázata a HPK alkalmazása alatt nem emelkedik. * A relatív kockázat nem függ az életkortól vagy az alkalmazás időtartamától, viszont a kezdeti kockázat erősen életkorfüggő; a HPK-t alkalmazó nőknél a stroke általános kockázata az életkorral emelkedni fog (lásd 4.4 pont). WHI-vizsgálatok egyesített adatai - Az ischaemiás stroke* többletkockázata 5 éven át történő alkalmazás során Életkortartomány (év) Incidencia a placebokaron 5 év alatt, 1000 nőre vonatkoztatva Relatív kockázat és 95%-os megbízhatósági tartomány 5 év alatt jelentkező további esetek száma 1000, HPK-t alkalmazó nőre vonatkoztatva (95%-os megbízhatósági tartomány) 50-59 8 1,3 (1,1 - 1,6) 3 (1 - 5) *az ischaemiás és a haemorrhagiás stroke között nem tettek különbséget Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Nemi hormonok és a genitális rendszer modulátorai; progesztagének és ösztrogének fix kombinációi; ATC kód: G03 FB06 A Divina hatóanyaga az ösztradiol-valerát, szintetikus 17-ß-ösztradiol, amely kémiailag és biológiailag megegyezik az endogén humán ösztradiollal. A menopauza során kialakult ösztrogén-hiány pótlására alkalmazzák, a menopausalis tüneteket enyhíti. Az ösztrogén a menupausa utáni, vagy ovariectomiát követően kialakuló csontveszteséget előzi meg. Az ösztradiol-valerát az ösztrogénérzékeny szövetekben specifikus citoplazmatikus receptorokon keresztül fejti ki hatását. A medroxiprogeszteron-acetát (MPA) a 17-?-hidroxi-6-metilprogeszteron, a természetes előfordulású progeszteron származéka. Az MPA közvetlenül az endometriumra hat, a proliferatív fázist szekréciós fázissá alakítja. Hatását a progesztagén-specifikus receptorokhoz kötve fejti ki. Az ösztrogének fokozzák az endometrium növekedését; a progesztagén nélkül adott ösztrogének endometrium hyperplasiat és -rákot okozhatnak. A progesztagén adása csökkenti, de nem szünteti meg az ösztrogén-fokozta endometrium hyperplasiat intakt uterusszal rendelkező nőknél. Klinikai vizsgálatok Ösztrogén-hiányos tünetek és vérzések enyhítése A menopausás tüneteket a kezelés első heteiben enyhítette. A kezelt nők 86%-ánál a megvonásos vérzés 5 napig tart. A megvonásos vérzések a kombinációs - 2 mg ösztradiolt és 10 mg medroxiprogeszteron-acetátot tartalmazó - tabletták szedésének 2-3. napján jelentkeztek. Áttöréses és/vagy pecsételő vérzés a kezelés első 3 hónapjában a kezeltek 24%-ánál, míg 34%-uknál a kezelés 10. és 12. hónapja között jelentkezik. Amenorrhoea (nincs vérzés), a kezelés első évében, a kezeltek 10%-ánál fordult elő. Osteoporosis megelőzése A menopausa során kialakuló ösztrogén-hiány a csont turnoverének növekedésével és a csonttömeg csökkenésével jár együtt. Az ösztrogén hatása a csontsűrűségre (BMD) dózisfüggő. A védelem a kezelés ideje alatt áll fenn. A HPK abbahagyásával a csontvesztés a nem kezeltekkel azonos mértékűvé válik. A WHI-vizsgálat, valamint más klinikai vizsgálatok metaanalízise bizonyította, hogy a HPK alkalmazása - ösztrogén önmagában vagy progesztagénnel kombinálva, túlnyomórészt egészséges nőkön alkalmazva - csökkenti a csípőtörések, valamint más osteoporoticus törések kockázatát. A HPK szintén megelőzheti az alacsony csontsűrűségű és/vagy osteoporosisos nőknél előforduló töréseket. A Divina-kezelés első éve után a gerinc lumbalis szakaszának csontsűrűség-növekedése 4,5% (±2,9%), míg a második év után 6,5% (±3,1%) volt. Egy év után a kezeltek 95,8%-ánál, míg a két éve kezeltek 95,7%-ánál a csontsűrűség nem változott vagy növekedett a lumbalis szakaszon. A Divina a csípő csontsűrűségére is hatással van. A combnyak csontsűrűségének változása egy évi kezelés után 1,0% (±3,2%), két évi kezelés után 1,8% (±3,9%); a csontsűrűség megtartott volt vagy növekedett a kezeltek 58,3%-ánál (1 év után) és 60,9%-ánál ()2 év után). A Ward-háromszög megfelelő értékei 1 év után 4,7% (±5.9%), 2 év után 7,0% (±5,1%); a csontsűrűség megtartott volt vagy növekedett a kezeltek 83,3%-ánál (1 év után), illetve 100%-ánál (2 év után). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Az ösztradiol szájon át történő adagolásnál jól felszívódik. Divinával végzett farmakokinetikai vizsgálatban a maximális ösztradiol-plazmakoncentráció 6,7±2,9 óra (tmax) múlva alakult ki. Ismételt adagolású vizsgálatban a 2 mg-os dózisnál a Cmax 234±99 pmol/l, a Cátlag 180±81 pmol/l és a Cmin 135±75 pmol/l volt. Az eredmények átlag±SD értékben vannak megadva. Az ösztradiol a nemihormonkötő globulinhoz és albuminhoz kötve található a szervezetben. A szabad ösztradiol a májban metabolizálódik és részben alakul kisebb hatású ösztrogénné, ösztronná. A maximális ösztron-plazmakoncentrációt 5,9±1,9 órával az adagolás után (tmax) éri el. Az ösztron esetében a Cmax 1660±871 pmol/l, a Cmin 819±519 pmol/l, a Cátlag 1120±674 pmol/l volt. Az eredmények átlag ±SD értékben vannak megadva. Az ösztrogén az enterohepaticus körforgásban vesz részt. Az ösztrogének többsége a vesén keresztül, konjugált formában ürül (mint szulfát vagy glükuronid). Az MPA a gyomor-bél rendszerből szívódik fel, a keringésből gyorsan eloszlik az extravascularis szövetekben. Egy kombinációs Divina tabletta adása után az MPA maximális plazmakoncentrációját 2,9±1,8 órán belül (tmax) éri el. 10 mg adása után a Cmax 720±285 pg/ml, a Cátlag 311±117 pg/ml volt. Az eredmények átlag±SD értékben vannak megadva. Az eliminációs felezési idő 50-60 óra. Az MPA metabolizmusa csak kevéssé ismert. Az MPA a májban metabolizálódik és glükuronidként ürül a vizelettel, epével és főleg a széklettel. A metabolitok farmakológiai aktivitásáról nincsenek adatok. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Állatkísérletekben az ösztradiol és medroxiprogeszteron-acetát várt ösztrogén és gesztagén hatását mutatták ki. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 11 db fehér és 10 db kék színű tabletta PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban (naptár kialakítású) és dobozban. 1×21 db, illetve 3×21 db tabletta. Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25°C-on tárolandó. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Orion Corporation Orionintie 1 FI-02200, Espoo Finnország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-4492/01 1×21 db OGYI-T-4492/02 3×21 db 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1995. június 19. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2012. szeptember 17. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2023. október 16. 15 OGYÉI/46799/2023 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A Divina terhesség alatt nem javallott. Ha a kezelés során a kezelt teherbe esik, a Divina-kezelést azonnal abba kell hagyni. A medroxiprogeszteron-acetát (MPA) magzatra kifejtett hatásáról terhesség esetén nincsenek klinikai adatok. Állatkísérletek kimutatták a reprodukcióra kifejtett toxicitást. A lehetséges kockázat emberek esetében nem ismert. A legtöbb epidemiológiai vizsgálat eredményei szerint a véletlenül ösztrogén és progesztagén kombinációjának kitett magzatoknál nem mutatkoznak teratogén vagy magzatkárosító hatások. Szoptatás Szoptatás alatt a Divina tabletta nem javallott. | 
