Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció. Tiszta, színtelen vagy halványsárga színű, idegen részecskéktől mentes, steril oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Hatóanyag: 50 mg fluorouracil milliliterenként. 250 mg (5 ml-es), 500 mg (10 ml-es) illetve 1000 mg (20 ml-es) injekciós üvegenként. Ismert hatású segédanyag 8,22 mg/ml (0,357 mol/ml) nátrium. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása nátrium-hidroxid sósav injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Fluorouracil-Teva rosszindulatú daganatok (elsősorban vastagbél-/végbélkarcinóma és emlőrák) palliatív kezelésére adható. Alkalmazható továbbá gyomor-, hasnyálmirigy- és primer májrák, méhnyak- és egyéb uterus carcinoma, valamint a petefészek és a húgyhólyag rosszindulatú daganatainak kezelésére. A Fluorouracil-Teva-kezelés nem pótolja a sebészeti vagy onkológiai kezelés egyéb beavatkozásait. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás A fluorouracilt monoterápiaként vagy más citosztatikumokkal kombinálva kell alkalmazni. Adagolása a választott kemoterápiás protokoll természetétől, az egyidejűleg adott többi citosztatikum jellemzőitől, sugárkezelés egyidejű alkalmazásától, valamint a gyógyszerbeviteli módtól is függ. A kumulatív napi dózis általában nem haladja meg az 1 grammot. Vastagbél- és végbéldaganatok: A fluorouracil intravénás injekcióban vagy infúzióban egyaránt adható. Injekciós alkalmazás után rendszerint toxikusabbnak bizonyul, mint ha infúzióban adják. Intravénás infúzióban adva a fluorouracil napi dózisa 600 mg/m2 (alkalmanként legfeljebb 1 gramm) 300-500 ml 5%-os glükóz-oldatban, amit 4 óra alatt kell beadni. Ezt a dózist naponta, a mellékhatások jelentkezéséig kell ismételni és ekkor felfüggeszteni. A vérképzőszervi és tápcsatornai mellékhatások megszűnése után fenntartó kezelésre kell áttérni. A fluorouracilt folyamatos, intravénás infúzióban is adják. Dózisa és az infúzió beadásának időtartama ez esetben a választott kemoterápiás protokoll és az egyidejűleg adott más citosztatikumok jellemzőitől, továbbá attól is függ, hogy alkalmaznak-e sugárkezelést. Legfeljebb 300 mg/m2 napi dózisban, 30-60 egymást követő napon keresztül adva ritkán lép fel toxicitás. E dózisszint felett a kialakuló stomatitis korlátozza a dózis további növelését. A fluorouracil szokásos napi dózisa 350 mg/m2. Injekciós kezelés esetén naponta 480 mg/m2-ot adnak intravénásan, 3 egymást követő napon keresztül. Ha eközben nem jelentkeznek toxikus mellékhatások, az 5., 7. és 9. napon 240 mg/m2 fluorouracilt adnak intravénásan, majd ez után fenntartó kezelésre térnek át. Ennek során hetente egyszer adnak fluorouracilt, injekciós kezelés esetén 200-400 mg/m2 dózisban intravénásan, ill. perorális kezelés esetén 600 mg/m2 dózisban. Egy másik protokoll szerint 600 mg/m2 fluorouracilt adnak szájon át 6 egymást követő napon, majd fenntartó kezelésként hetente egy alkalommal. Emlőrák: Emlőrák kezelésekor a fluorouracilt más citosztatikumokkal kombinálják, pl. ciklofoszfamiddal és metotrexáttal, vagy az utóbbi helyett doxorubicint adnak. Kombinált protokoll alkalmazásakor a fluorouracil szokásos dózisa 400-600 mg/m2, ezt a 28 napos terápiás ciklus 1. és 8. napjain, intravénásan adják. Egyes protokollok a fluorouracil folyamatos intravénás infúzióját írják elő, ez esetben a napi dózisa általában 350 mg/m2. Egyéb alkalmazási módok: Intraartériás infúzióban lassan és 200-300 mg/m2/nap dózisban adják a fluorouracilt. Folyamatos infúziós kezelés esetén a fluorouracil dózisa és az infúzió beadásának időtartama a választott kemoterápiás protokoll és az egyidejűleg adott citosztatikumok jellemzőitől, valamint attól is függ, hogy alkalmaznak-e sugárkezelést. A szokásos dózis 350 mg/m2 naponta. Folyamatos infúziós kezelés esetén azt is szem előtt kell tartani, hogy a Fluorouracil-Teva oldatos injekció nem tartalmaz tartósítószert. Dózismódosítás: Ha a kezelés első napján csökken a leukocyta- vagy thrombocytaszám, a következő sémának megfelelően (a legalacsonyabb értéket alapul véve) kell csökkenteni a fluorouracil dózisát. Dózishányad (%) Leukocytaszám Thrombocytaszám 100 > 3500 > 125 000 50 2500-3500 75 000-125 000 0 < 2500 < 75 000 Ha a leukocytaszám 2500-3500/mm3-re és/vagy a thrombocytaszám 75 000-125 000/mm3-re csökken, ajánlatosabb egy hétig szüneteltetni a citosztatikumok adását. A vérkép normalizálódása után folytatható a kezelés - ha nem normalizálódik, akkor megfontolandó a dóziscsökkentés. Abba kell hagyni a fluorouracil adását, ha a szérum bilirubinszintje 85 mikromol/l fölé emelkedik. Ha a beteg a citosztatikus kezelés elkezdését megelőző 30 napon belül műtéten esett át, akkor kezdettől fogva a javasolt fluorouracil dózis felét-kétharmadát kell adni. Gyermekek és serdülők Az 5-Fluorouracil alkalmazása gyermekeknél nem javasolt, mivel a gyógyszer biztonságos és hatásos alkalmazására ebben a korcsoportban nem áll rendelkezésre elegendő adat. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Szoptatás. * Sugárkezelést, illetve más daganatellenes szerrel végzett kemoterápiát követő csontvelő-depresszió. * Súlyosan leromlott állapotú betegek. * Nem malignus betegség kezelése. * Ismert, teljes dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) aktivitás hiány (lásd 4.4 pont). * Nemrégiben alkalmazott brivudin-kezelés, vagy brivudinnal történő együttes alkalmazás (lásd 4.4 és 4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei). Figyelmeztetés4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A készítmény járművezetéshez szükséges képességekre kifejtett hatásairól nincsenek adatok. A fluorouracil mellékhatásként hányingert és hányást idézhet elő, ez hátrányosan befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. 4.9 Túladagolás A mérgezés tünetei Túladagolás esetén az ismert mellékhatások jelentkeznek súlyosabb formában. Hosszan tartó kezelés során kifejezettebbekké válnak a toxikus hatások. Kezelés A fluorouracil hemodialízissel eltávolítható a vérkeringésből. Szükség esetén általános tüneti kezelést és vérátömlesztést kell alkalmazni. Kölcsönhatás4.5 pont gyógyszerkölcsönhatásokra vonatkozó részei). 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Ajánlatos, hogy a fluorouracil adása csak olyan megfelelően képzett szakorvos által, illetve szoros felügyelete mellett történjék, aki jártas a nagyhatású antimetabolitok alkalmazásában. A kezelés alatt gyakran ellenőrizni kell a vérképet. Abba kell hagyni a kezelést, ha a toxikus hatás alábbi tünetei közül bármelyik jelentkezik: - leukopenia - thrombocytopenia - stomatitis, oesophagitis - csillapíthatatlan (antiemetikumokra nem reagáló) hányás - hasmenés - a gyomor-bél régió kifekélyesedése, vérzése - egyéb vérzések - toxikus idegrendszeri zavarok - toxikus szívzavarok. Felére kell csökkenteni a dózist azon betegek esetében, akik 30 napon belül nagyobb műtéten estek át. A fluorouracilt óvatosan kell alkalmazni a májkárosodásban vagy vesekárosodásban szenvedő betegek esetében. Rendkívül óvatosan kell kezelni azokat a betegeket, akiknek a kórelőzményében nagydózisú medencei besugárzás vagy alkilező szerekkel végzett kezelés szerepel, valamint azokat, akiknek kiterjedt csontvelői áttétei vannak. Kardiotoxicitás A fluoropirimidin-terápiával kapcsolatban kardiotoxicitást, többek között myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiát, szívizomgyulladást, kardiogén shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és elektrokardiográfiai változásokat (beleértve a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit) figyeltek meg. Ezek a mellékhatások gyakoribbak azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak bólus injekció helyett. Korábbi szívkoszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes szívet érintő mellékhatások esetén. A kezelés ideje alatt mellkasi fájdalmat tapasztaló vagy szívbetegségben szenvedő betegek kezelésénél körültekintően kell eljárni. Az 5-fluorouracillal történő kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a szívműködést. Súlyos kardiotoxicitás esetén a kezelést meg kell szakítani. Encephalopathia Forgalomba hozatal utáni források az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggő encephalopathiás esetekről (többek között hyperammonaemiás encephalopathiáról, leukoencephalopathiáról, posterior reverzibilis encephalopathia szindrómáról [PRES]) számoltak be. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, zavartság, dezorientáció, kóma vagy ataxia. Ha a betegnél ezen tünetek bármelyike jelentkezik, a kezelést abba kell hagyni, és a szérum ammóniaszintjét azonnal meg kell vizsgálni. A szérum emelkedett ammóniaszintje esetén ammóniacsökkentő kezelést kell elkezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hyperammonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata. Tumorlízis-szindróma Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. vesekárosodás, hyperuricaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását. Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány A DPD aktivitás határozza meg az 5-fluorouracil lebontásának sebességét (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár. A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik. Teljes DPD-hiány A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01-0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a Fluorouracil TEVA ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont). Részleges DPD-hiány Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők. A DPD-hiány szűrése A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a Fluorouracil TEVA-val történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni. A DPD-hiány genotípusos jellemzése A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek. A négy fő variáns - a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 - a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával. Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák. Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata. A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%. A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, hogy a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban. A DPD-hiány fenotípusos jellemzése A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése. A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a vér ? 16 ng/ml és < 150 ng/ml értékű uracilszintjét a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ? 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával. 5-fluorouracil, terápiás gyógyszerszint-monitorozás (TDM) Az 5-fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatásosság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg × h/l között van. A brivudin nem adható egyidejűleg fluorouracillal. Gyógyszerkölcsönhatást követő fatális kimenetelű eseteket jelentettek. A brivudin alkalmazásának befejezése és a fluorouracil-terápia megkezdése között legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó fluorouracil dózis beadását követően lehet elkezdeni (lásd 4.3 és 4.5 pont). Abban az esetben, ha fluorouracillal kezelt betegnél véletlenül brivudint alkalmaztak, hatékony intézkedéseket kell tenni a fluorouracil-toxicitás csökkentése érdekében. Azonnali kórházi ellátás javasolt. Mindent meg kell tenni a szisztémás infekció és a dehidráció megelőzése érdekében. Segédanyag(ok) Nátrium Ez a gyógyszer 41,12 mg nátriumot tartalmaz 5 ml-es injekciós üvegenként, 82,23 mg-ot 10 ml-es és 164,46 mg-ot 20 ml-es injekciós üvegenként, ami megfelel a WHO által ajánlott maximális napi 2 g nátriumbevitel 2%, 4%, illetve 8%-ának felnőtteknél. 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók * A fluorouracil és az allopurinol egyidejű alkalmazása a mellékhatások jellegének megváltozásához vezet. * A cimetidin, a metronidazol és az interferon megemelheti a fluorouracil plazmaszintjét. Ez növelheti a fluorouracil toxikus hatását. * A folinsav nagy dózisainak egyidejű alkalmazása a fluorouracil fokozott citotoxikus hatását eredményezi. * A fluorouracil és a sugárterápia egyidejű alkalmazása növelheti az együttes hatást. Szükség lehet a dózis módosítására. * Mivel a fluorouracil-kezelés elnyomja a normális védekező mechanizmusokat, ezért a beteg csökkent mértékben reagálhat a védőoltásokra. Az élő vírust tartalmazó oltóanyaggal való egyidejű alkalmazás elősegítheti a vakcina vírusának elszaporodását és/vagy csökkentheti az oltóanyag hatására meginduló ellenanyag-termelést a betegben. * A véralvadásgátlók, így a warfarin egyidejű alkalmazása növelheti a véralvadásgátló hatást. A véralvadásgátló dózisának a protrombinidő gyakori meghatározásán alapuló módosítása javasolt. * A tiazid vízhajtók fokozhatják a daganatellenes gyógyszerek myelosuppressiv hatását. * Kimutatták, hogy a fluorouracil és levamizol egyidejű adásával végzett kezelés során szignifikánsan gyakoribb volt a hepatotoxicitás, mint az egyedül levamizollal végzett kezeléskor vagy kezelés nélkül. * Kimutatták, hogy ciklofoszfamid, metotrexát és fluorouracil kombinációjának hozzáadása a tamoxifénhez az emlőrák miatt kezelt, posztmenopauzában lévő nők esetében megnövelte a trombotikus-embóliás események kockázatát. * A vinorelbin együttadása a fluorouracillal felerősítheti a fluorouracil nyálkahártyákra gyakorolt toxikus hatását. * A vírusellenes szorivudin és a fluorouracil előgyógyszerei között klinikailag jelentős kölcsönhatás lép fel, ami abból adódik, hogy a szorivudin, illetve a hasonló kémiai szerkezetű vegyületek gátolják a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzimet. Óvatosságra van szükség, ha a fluorouracilt olyan gyógyszerekkel együtt alkalmazzák, amelyek befolyásolhatják a dihidropirimidin-dehidrogenáz működését. * Klinikailag jelentős interakciót figyeltek meg a brivudin és a fluoropirimidinek (pl. kapecitabin, 5-fluorouracil, tegafur) között. Ennek oka, hogy a brivudin gátolja a dihidropirimidin-dehidrogenázt. Ez az interakció a fluoropirimidin toxicitásának növekedése miatt fatális kimenetelű is lehet. Ezért a brivudint tilos egyidejűleg fluorouracillal alkalmazni (lásd 4.3 és 4.4 pont). Legalább 4 hetes várakozási időnek kell eltelnie a brivudinnal történő kezelés befejezése és a fluorouracil-terápia megkezdése között. A brivudin-kezelést 24 órával az utolsó fluorouracil dózis beadását követően el lehet kezdeni. Laboratóriumi vizsgálatok: * Az 5-hidroxiindol-ecetsav fokozhatja a kiválasztást a vizelettel. * A szérum bilirubin szintjének emelkedése következhet be. Gyermekek és serdülők Gyermekek esetében a fluorouracil hatásossága és biztonságos alkalmazása nem bizonyított. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A mellékhatások felsorolása Gyakorisági kategóriák az alábbiak: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Myelosuppressio (a dóziskorlátozó mellékhatások egyike), neutropenia és thrombocytopenia (enyhe és közepesen súlyos egyaránt), leukopenia, agranulocytosis, anaemia és pancytopenia. Gyakori Lázas neutropenia Immunrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Immunszuppresszió. Ritka: Anaphylaxiás reakció, anaphylaxiás shock Endokrin betegségek és tünetek Ritka: A T4 (összes tiroxin) és a T3 (összes trijódtironin) emelkedése. Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Hyperuricaemia. Nem ismert Tejsavas acidózis, tumorlízis-szindróma. Fertőző betegségek és parazitafertőzések Nagyon gyakori Fertőzések Idegrendszeri betegségek és tünetek Nem gyakori: Nystagmus, fejfájás, vertigo, Parkinson-szerű tünetek, aluszékonyság, corticospinalis tünetek és eufória. Nagyon ritka: A leukoencephalopathia tünetei, beleértve: ataxia, akut cerebelláris szindróma, dysarthria, confusio, dezorientáció, myasthenia, aphasia, convulsio vagy coma Nem ismert: Perifériás neuropathia, hyperammonaemiás encephalopathia, posterior reverzibilis encephalopathia szindróma (PRES). Szembetegségek és szemészeti tünetek Nem gyakori: Conjunctivitis, fokozott könnyezés, dacryostenosis, a látás elváltozásai, photophobia, diplopia, a látásélesség csökkenése, blepharitis, ectropion. Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori: Angina pectoris jellegű mellkasi fájdalom, tachycardia. Nem gyakori: Arrhythmia, myocardialis infarctus, myocardialis ischaemia, myocarditis, szívelégtelenség, dilatativ cardiomyopathia, cardialis shock. Nagyon ritka: Szívmegállás, hirtelen szívhalál. Nem ismert Pericarditis, stressz okozta cardiomyopathia (takotsubo-szindróma) Érbetegségek és tünetek Nem gyakori: Hypotensio. Ritka: Vasculitis, vénák követhetővé válása, Raynaud-szindróma, thromboembolia, thrombophlebitis, kipirulás. Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Orrvérzés, nehézlégzés, bronchospasmus. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: Mucositis (stomatitis, oesophagitis, pharyngitis, proctitis), anorexia, vizes hasmenés, hányinger, hányás. Nem gyakori: Kiszáradás, sepsis, gastrointestinalis fekélyesedés és vérzés. Nem ismert Pneumatosis intestinalis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nem gyakori: Hepatotoxicitás. Nagyon ritka: Necrosis, cholecystitis. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon gyakori: Alopecia, a tenyerek és talpak kellemetlen érzéssel kísért kipirulása. Nem gyakori: Dermatitis, a pigmentáció fokozódása vagy csökkenése, a körmök elváltozásai (elszíneződése, hiperpigmentációja, dystrophiája, a körömágy gyulladása és fájdalma), onycholysis, exanthema, száraz bőr, urticaria, fényérzékenység, "radiation recall" jelenség. Nem ismert Cutan lupus erythematosus. Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori: Fáradékonyság, kiszáradás, asthenia, láz, extravasatio. Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Gyakori: Az EKG elváltozásai. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: pirimidin-analógok ATC: L01B C02 Hatásmechanizmus A fluorouracil ún. antimetabolit, pirimidin-antagonista vegyület, melyből a szervezetben két aktív módosulata keletkezik. Az 5-fluorodezoxiuridin-5'-foszfát (5-FdUMP) a timidilát-szintetáz enzim működését és ezáltal a DNS-szintézist gátolja. Az 5-fluorouridin-5'-trifoszfát (5-FUTP) beépül a riboszomális RNS-be és leállítja a fehérjeszintézist. A daganatsejt rezisztenssé válhat a hatásaira, ennek lehetséges okai a fluorouracil gyors ütemű lebontása, a hatóanyagot nukleotidokká átalakító enzimek aktivitásának csökkenése, valamint a timidilát-szintetáz 5-FdUMP iránti affinitásának csökkenése. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A fluorouracil first-pass metabolizmusa tetemes, a májmetabolizmusa telíthető kinetikájú. Per os alkalmazás esetén jelentős a plazmaszint inter- és intraindividuális ingadozása. Biohasznosulása 400-600 mg/m2 dózisok adása után átlagosan 28% (0-75%). A maximális plazmaszint (0-44 mikrogramm/ml) kialakulása 5-300 percet vesz igénybe. Eloszlás A fluorouracil egyenletesen eloszlik a szervezetben és a vér-agy gáton is átjut. Fehérjekötődés: A szisztémás keringésbe felszívódott mennyiség kb. 10%-a csekély affinitással plazmafehérjékhez kötődik. Csontvelő-penetráció: A fluorouracil bejut a csontvelőbe. Liquor-penetráció: A fluorouracil kismértékben bejut a központi idegrendszerbe; a penetráció mértéke az alkalmazott dózis nagyságától és a gyógyszerbeadás ütemétől függ. Az infúzió beadásának időtartamát növelve hirtelen csökken a fluorouracil liquor cerebrospinalisba bejutó mennyisége. Placenta-barrier: A fluorouracil átjut a placentán. Biotranszformáció A fluorouracil a szövetekben 5-fluorouridinné és 5-fluoro-dezoxiuridinné alakul át. Zömmel a májban metabolizálódik; lebontása során inaktív metabolitok (dihidro-fluorouracil, karbamid, CO2, ammónia, valamint alfa-fluoro-béta-alanin) keletkeznek. Meggyőző adatok támasztják alá, hogy a fluorouracil katabolikus biotranszformációjának kapacitása telíthető, ezért nagy dózisok (elsősorban perorális) adása után váratlanul magasra emelkedhet a plazmaszint. Az 5-fluorouracilt a dihidropirimidin-dehidrogenáz enzim (DPD) a kevésbé toxikus dihidro-5-fluorouracilra (FUH2) bontja le. A dihidropirimidináz által a pirimidingyűrű hasításával 5-fluoro-ureido-propionsav (FUPA) keletkezik. Végül a béta-ureido-propionáz elbontja a FUPA-t és alfa-fluoro-béta-alanin (FBAL) keletkezik, mely a vizelettel távozik. A dihidropirimidin-dehidrogenáz (DPD) aktivitása határozza meg a folyamat sebességét. A DPD-hiány fokozhatja az 5-fluorouracil toxicitását (lásd 4.3 és 4.4 pont). Elimináció A fluorouracil felezési ideje a plazmában kb. 10 perc; a terminális felezési ideje feltehetően kb. 2 óra. A fluorouracilt intravénás infúzióban adva az egyszeri dózis kevesebb mint 10-15%-a 6 órán belül (e hányad 90%-a az első órában) kiürül a vizelettel. Kilencvenhat órás infúzió ideje alatt a vizeletben ürülő natív fluorouracil mennyisége legfeljebb 3%. Az arteria hepaticába infundált fluorouracil mennyiség fele bomlik le a first-pass metabolizmus során. A fluorouracil kismennyiségben bejut a könnybe és a nyálba is. Vese- és/vagy a májkárosodás esetén meghosszabbodhat a fluorouracil eliminációs felezési ideje. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Nincsenek említésre méltó vizsgálati eredmények. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml-es injekciós üveg 5 ml (250 mg fluorouracilt tartalmazó) oldat gumidugóval és rolnizott alumíniumkupakkal lezárt, sárgászöld színű műanyag védőlappal ellátott, színtelen injekciós üvegbe töltve. 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. 10 ml-es injekciós üveg 10 ml (500 mg fluorouracilt tartalmazó) oldat gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt világoskék színű műanyag védőlappal ellátott, színtelen injekciós üvegbe töltve. 1 db, 5 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. 20 ml-es injekciós üveg 20 ml (1000 mg fluorouracilt tartalmazó) oldat gumidugóval és rollnizott alumíniumkupakkal lezárt sárgászöld színű műanyag védőlappal ellátott, színtelen injekciós üvegbe töltve. 1 db vagy 10 db injekciós üveg dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Felhasználás előtt az oldat 0,9%-os NaCl- vagy 5%-os glükóz-oldattal szükség szerint hígítható. Terhes nők citotoxikus szerekkel nem dolgozhatnak. Ügyelni kell arra, hogy az oldat ne kerüljön a bőrre/nyálkahártyákra. Az oldatot az aszepszis szabályait pontosan betartva kell elkészíteni és ennek során védőruházatot (pl. kesztyűt, védőszemüveget, egyszer használatos köpenyt és maszkot) kell viselni. Ajánlatos lamináris levegőáramlású fülkében elkészíteni az oldatot. A készítmény beadásakor védőkesztyűt kell viselni. A gyógyszermaradék megsemmisítésekor szem előtt kell tartani a készítmény természetét. A bőrre, nyálkahártyákra, vagy a szembe jutott oldatot azonnal, bőséges mennyiségű vízzel le kell öblíteni. A bőrfelület alapos tisztítására szappanos víz használható. Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának ga) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az eredeti csomagolásban tárolandó. Hűtőszekrényben nem tárolható! Nem fagyasztható! A gyógyszer felbontás és hígítás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontatlan injekciós üveg 2 év. Felbontás után A kémiai és fizikai stabilitás 25 °C-on 72 órán át igazolt többszörös tűbeszúrást és kiszívást követően. Az oldatot azonnal fel kell használni vagy tovább kell hígítani. Hígítás után A hígított oldat kémiai és fizikai stabilitása 25 °C-on 48 órán át igazolt. Mikrobiológiai szempontból a hígított oldatot azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásig az eltartási idő és a tárolási körülmények a felhasználó felelőssége, amely ellenőrzött és validált aszeptikus körülmények között 25 °C-os hőmérsékleten tárolva nem haladhatja meg a 8 órát. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt, 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-4272/01 1×5 ml injekciós üvegben (250 mg) OGYI-T-4272/05 10×5 ml injekciós üvegben (250 mg) OGYI-T-4272/06 5×5 ml injekciós üvegben (250 mg) OGYI-T-4272/07 1×10 ml injekciós üvegben (500 mg) OGYI-T-4272/08 10×10 ml injekciós üvegben (500 mg) OGYI-T-4272/09 5×10 ml injekciós üvegben (500 mg) OGYI-T-4272/10 1×20 ml injekciós üvegben (1000 mg) OGYI-T-4272/11 10×20 ml injekciós üvegben (1000 mg) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1994. december 7. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2010. június 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. június 28. 11 NNGYK/GYSZ/2986/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A fluorouracil terhes nőknél alkalmazva magzati károsodást okozhat. Nincsenek terhes nők bevonásával végzett megfelelően tervezett és megfelelő kontrollal tervezett vizsgálatok, ugyanakkor magzati defektusokról és vetélésekről beszámoltak. Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák vagy a beteg a gyógyszer alkalmazása alatt esik teherbe, a beteget teljeskörűen tájékoztatni kell a magzatot érintő potenciális kockázatról, továbbá genetikai tanácsadás is javasolt. A fluorouracil terhesség alatt kizárólag akkor alkalmazható, ha a kezelésből származó lehetséges előnyök indokolttá teszik az alkalmazást a magzatot érintő potenciális kockázatok ellenére. Szoptatás Nincs tapasztalat arra vonatkozóan, hogy az fluorouracil kiválasztódik-e az anyatejbe, ezért a kezelés alatt a szoptatás ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Termékenység A fluorouracil genotoxikus hatása miatt a fogamzóképes nőknek azt kell tanácsolni, hogy kerüljék el a teherbeesést és alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszert a fluorouracil-kezelés alatt és még legalább 6 hónapig a kezelés befejezését követően. A fluorouracillal kezelt férfiaknak kerülniük kell a gyermeknemzést és hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a fluorouracil-kezelés alatt és még legalább 3 hónapig a kezelés befejezését követően. Tekintettel arra, hogy a fluorouracil-terápia irreverzibilis terméketlenséget okozhat, a betegeknek a kezelés előtt tanácsot kell kérniük a termékenység megőrzését célzó módszerek alkalmazásáról, pl. a petesejt- vagy spermabank igénybevételét illetően. | 
