Mediris

Figyelmeztetés

4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések

Javasolt, hogy a fluorouracil csak olyan gyakorlott szakorvos által kerüljön beadásra vagy legfeljebb az ő szoros felügyelete alatt, aki ismeri az erős antimetabolitok alkalmazását és rendelkezésére állnak a megfelelő eszközök a klinikai, biokémiai és hematológiai hatások alkalmazás alatti és utáni rendszeres ellenőrzésére.

A bevezető kezeléshez minden beteget kórházba kell utalni.

Hematológiai hatások
A fluorouracil myelosuppressiót idézhet elő (beleértve a teljesség igénye nélkül a következőket: leukopenia, granulocytopenia, pancytopenia és thrombocytopenia).

A megfelelő fluorouracil-kezelést rendszerint leukopenia követi. A legalacsonyabb fehérvérsejtszámot (FVS) rendszerint az első kezelés 7. és 14. napja között észlelik, azonban alkalomszerűen ez kitolódhat akár a 20. napig is. A fehérvérsejtszám rendszerint a 30. napon tér vissza a normális értékre. Javasolt a vérlemezke- és FVS-szám mindennapos ellenőrzése, és a kezelést meg kell szakítani, ha a vérlemezkeszám 100 000/mm3 alá, vagy a FVS-szám 3500/mm3 alá esik. Ha a teljes mennyiség kevesebb, mint 2000/mm3, és különösen granulocytopenia esetében javasolt, hogy a beteget helyezzék protektív, izolált környezetbe a kórházon belül, és a megfelelő kezelésekkel megóvják a szisztémás fertőzésektől.

Fertőzések is lehetnek a súlyos fokú myelosuppressio klinikai következményei. Ezek a fertőzések lehetnek enyhék, ugyanakkor súlyos intenzitásúak és időnként akár halálos kimenetelűek is.

Gastrointestinalis hatások
A kezelést le kell állítani a száj kifekélyesedésének első jelére, vagy ha gastrointestinalis mellékhatások, mint stomatitis, hasmenés, gastrointestinalis vérzés, vagy bármi mást érintő haemorrhagia alakulnak ki. A hatásos és a toxikus adag közötti arány kicsi és nem valószínű, hogy a terápiás válasz bizonyos mértékű toxicitás nélkül kialakulna. Ezért a betegek kiválasztásánál és az adag beállításakor elővigyázatossággal kell eljárni. Súlyos toxicitás esetén meg kell szakítani a kezelést.

Különleges kockázatnak kitett betegek
A fluorouracilt rendkívüli elővigyázatossággal kell alkalmazni olyan betegeknél, akik korábban nagy dózisú kismedencei besugárzást vagy alkilálószereket kaptak, valamint akiknél metasztatizáló daganat miatt a csontvelő kiterjedt érintettsége áll fenn. A fluorouracil-kezelés súlyosbíthatja a sugárzás okozta necrosist.

A fenitoint és a fluorouracilt egyidejűleg kapó betegeket rendszeres időközönként meg kell vizsgálni, hogy nem emelkedett-e meg a fenitoin-plazmaszintjük (lásd 4.5 pont).

Különös elővigyázatosság szükséges idős vagy legyengült betegek kezelése során, ezeknél a betegeknél ugyanis fokozott lehet a súlyos toxicitás kockázata.
Vese- és májkárosodás
A fluorouracilt elővigyázatossággal kell alkalmazni a csökkent vese- vagy májfunkcióban, illetve sárgaságban szenvedő betegeknél.

Kardiotoxicitás
A fluoropirimidin-kezelés kapcsán kardiotoxicitásról számoltak be, beleértve a myocardialis infarctust, anginát, arrhythmiákat, myocarditist, cardiogen shockot, hirtelen halált, stressz okozta cardiomyopathiát (takotsubo-szindróma) és EKG-eltéréseket (köztük a QT-megnyúlás nagyon ritka eseteit). Ezek a mellékhatások gyakrabban fordulnak elő azoknál a betegeknél, akik folyamatos 5-fluorouracil-infúziót kapnak a bólus injekció helyett. A kórelőzményben szereplő koszorúér-betegség kockázati tényező lehet egyes, a szívvel kapcsolatos nemkívánatos hatások tekintetében. Ezért azoknál a betegeknél, akik mellkasi fájdalmat tapasztalnak a kezelések alatt, vagy kórelőzményükben szívbetegség szerepel, fokozott figyelemmel kell eljárni a kezelés során. A fluorouracil-kezelés alatt a szívfunkciót monitorozni kell. Súlyos kardiotoxicitás esetén azt le kell állítani.

Immunszuppresszáns hatások
Az 5-fluorouracilt alkalmazó betegek nem kaphatnak élő vakcinát a súlyos vagy végzetes kimenetelű fertőzések kockázata miatt. Kerülni kell az érintkezést a közelmúltban poliovírus elleni vakcinával kezelt személyekkel. Elölt vagy inaktivált vakcinák beadhatóak; azonban az ilyen vakcinákra adott reakció kisebb mértékű lehet.

Kéz-láb szindróma
A fluorouracil alkalmazását összefüggésbe hozták palmoplantaris erythrodysesthesia szindróma, más néven kéz-láb szindróma kialakulásával. A folytonos infúzió formájában beadott fluorouracil növelheti a palmoplantaris erythrodysesthesia incidenciáját és súlyosságát. A kezelés megszakítása után fokozatosan, 5-7 nap leforgása alatt rendeződik a beteg állapota.

Encephalopathia
Encephalopathia (beleértve a hyperammonaemiás encephalopathiát, leukoencephalopathiát, posterior reverzibilis encephalopathia szindrómát [PRES]) eseteiről számoltak be az 5-fluorouracil-kezeléssel összefüggésben a forgalomba hozatalt követően. Az encephalopathia jelei vagy tünetei a megváltozott mentális állapot, a confusio, a dezorientáció, a coma vagy az ataxia. Ha egy betegnél bármelyik tünet jelentkezik, a kezelést fel kell függeszteni és azonnal ellenőrizni kell a szérum ammóniaszintjét. Magas ammóniaszint esetén ammóniaszintet csökkentő kezelést kell kezdeni. A hyperammonaemiás encephalopathia gyakran tejsavas acidózissal együtt fordul elő.

Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek fluorouracil-kezelése esetén fokozott figyelemmel kell eljárni. Vese- és/vagy májkárosodásban szenvedő betegek esetén megnőhet a hyperammonaemia és a hyperammonaemiás encephalopathia kialakulásának kockázata.

Tumorlízis-szindróma
Forgalomba hozatal utáni adatok a fluorouracil-kezeléssel összefüggő tumorlízis-szindróma eseteiről számoltak be. A tumorlízis-szindróma fokozott kockázatának kitett betegeket (pl. azokat, akiknél vesekárosodás, hyperurikaemia, nagy tumorterhelés, gyors progresszió mutatható ki) szorosan monitorozni kell. Meg kell fontolni a megelőző intézkedések (pl. hidrálás, magas húgysavszint korrekciója) alkalmazását.

Dihidropirimidin-dehidrogenáz- (DPD) hiány
A DPD aktivitása lassítja az 5 fluorouracil katabolizmusát (lásd 5.2 pont). A DPD-hiányban szenvedő betegek ezáltal fokozottan ki vannak téve a fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatának, amely például stomatitis, hasmenés, nyálkahártya-gyulladás, neutropenia és neurotoxicitás jelentkezésével jár.

A DPD-hiányhoz köthető toxicitás általában az első kezelési ciklus alatt vagy dózisemelést követően jelentkezik.

Teljes DPD-hiány
A teljes DPD-hiány előfordulása ritka (0,01-0,5% a kaukázusi rassz körében). A teljes DPD-hiányban szenvedő betegek esetében az életveszélyes vagy halálos kimenetelű toxicitás magas kockázata áll fenn, így a fluorouracil injekció ilyen betegeknél nem alkalmazható (lásd 4.3 pont).

Részleges DPD-hiány
Becslések szerint a részleges DPD-hiány a kaukázusi rassz 3-9%-át érinti. A részleges DPD-hiányban szenvedő betegek esetén fokozott a súlyos és potenciálisan életveszélyes toxicitás kockázata. E toxicitás csökkentése érdekében fontolóra kell venni alacsonyabb kezdő dózis alkalmazását. A DPD-hiányt olyan paraméternek kell tekinteni, amelyet más rutin eljárásokkal együtt figyelembe kell venni a dóziscsökkentés szempontjából. A kezdeti dóziscsökkentés hatással lehet a kezelés hatásosságára. Amennyiben súlyos toxicitás nem lép fel a következő dózisok gondos megfigyelés mellett megemelhetők.

A DPD-hiány szűrése
A kezelést megelőző optimális szűrési módszerek körüli bizonytalanságok ellenére a fluorouracil injekcióval történő kezelés megkezdése előtt ajánlott a fenotípusos és/vagy genotípusos szűrés. Ennek során az alkalmazandó klinikai irányelveket figyelembe kell venni.

A DPD-hiány genotípusos jellemzése
A DPYD gén ritka mutációinak vizsgálatával a kezelést megelőzően azonosíthatók a DPD-hiányban szenvedő betegek.

A négy fő variáns - a c.1905+1G>A (DPYD*2A-ként is ismert), c.1679T>G (DPYD*13), c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 - a DPD enzimatikus aktivitásának teljes hiányát vagy csökkenését okozhatja. Egyéb ritka variánsok szintén összefüggésben állhatnak a súlyos vagy életveszélyes toxicitás fokozott kockázatával.

Ismert, hogy a DPYD gén lókuszán lévő egyes homozigóta és összetett heterozigóta mutációk (pl. a négy variáns kombinációja legalább egy c.1905+1G>A vagy c.1679T>G alléllel) a DPD enzimatikus aktivitásának teljes vagy majdnem teljes hiányát okozzák.

Az egyes heterozigóta DPYD variánsokkal (többek között c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3 variánsok) rendelkező betegek esetén a fluoropirimidinekkel történő kezelés során fennáll a súlyos toxicitás fokozott kockázata.

A heterozigóta c.1905+1G>A genotípus gyakorisága a DPYD génben kaukázusi rasszhoz tartozó betegeknél körülbelül 1%, a c.2846A>T variáns gyakorisága 1,1%, a c.1236G>A/HapB3 variáns gyakorisága 2,6-6,3% és a c.1679T>G variáns gyakorisága 0,07-0,1%.

A kaukázusi rasszon kívül más populációra vonatkozóan csak limitált adatok állnak rendelkezésre a négy DPYD variáns gyakoriságáról. Jelenleg úgy gondolják, a négy DPYD variáns (c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T és c.1236G>A/HapB3) gyakorlatilag nincs jelen az afrikai (afroamerikai) és ázsiai populációkban.

A DPD-hiány fenotípusos jellemzése
A DPD-hiány fenotípusos jellemzése céljából javasolt az endogén DPD-szubsztrát, az uracil (U), kezelés előtti vérplazmaszintjének mérése.
A kezelést megelőzően mért magas uracilkoncentráció a toxicitás fokozott kockázatával jár. Az uracilszint teljes és részleges DPD-hiányt meghatározó küszöbértékeivel kapcsolatos bizonytalanságok ellenére a ? 16 ng/ml és <150 ng/ml értékű uracilszintet a részleges DPD-hiányra utaló jelnek kell tekinteni, ami összefüggésben áll a fluoropirimidinek okozta toxicitás fokozott kockázatával. A vér ? 150 ng/ml-nél magasabb uracilszintje a teljes DPD-hiányra utaló jelként kezelendő, ami összefüggésben áll az életveszélyes vagy halálos, fluoropirimidinek okozta toxicitás kockázatával.

5-fluorouracil terápiás gyógyszerszint-monitorozása (therapeutic drug monitoring, TDM)
Az 5 fluorouracil TDM vizsgálata a toxicitás csökkentése és a hatásosság növelése által javíthatja a klinikai eredményeket azon betegek esetében, akik folyamatos 5 fluorouracil-infúzióban részesülnek. Az AUC feltételezhetően 20 és 30 mg × óra/l között van.

Fényérzékenységi reakciók
Egyes betegeknél fényérzékenységi reakciók léphetnek fel fluorouracil alkalmazását követően. Javasolt figyelmeztetni a betegeket arra, hogy ne tartózkodjanak hosszú ideig a napon (lásd 4.8 pont).

Az 5-fluorouracil és folinsav kombinálása
A folinsav fokozhatja vagy módosíthatja az 5-fluorouracil toxicitási profilját. A toxicitás leggyakrabban leukopenia, mucositis, stomatitis és/vagy hasmenés formájában manifesztálódik, ami dóziskorlátozó lehet. Amikor kombinációban alkalmaznak 5-fluorouracilt és folinsavat, toxicitás kialakulásakor a fluorouracil adagját nagyobb mértékben kell csökkenteni, mint amikor önmagában adnak fluorouracilt. A kombinációval kezelt betegeknél a toxicitások minőségileg hasonlóak azokhoz, amelyeket a csak 5-fluorouracillal kezelt betegeknél észlelnek.

Gyakrabban tapasztalhatók gastrointestinalis toxicitások, amelyek súlyosabbak vagy akár életet veszélyeztetők lehetnek (különösen a stomatitis és a hasmenés). Súlyos esetekben le kell állítani az 5-fluorouracilt és a folinsavat, és intravénás támogató kezelést kell kezdeni. Fel kell hívni a betegek figyelmét arra, hogy azonnal beszéljék meg kezelőorvosukkal, ha stomatitis (enyhe vagy középsúlyos fekélyek) és/vagy naponta kétszeri hasmenés (vizes széklet vagy székelés) jelentkezik.

Nátrium:
A Fluorouracil Accord injekció 7,78 mmol (178,2 mg) nátriumot tartalmaz a maximális napi adagban (600 mg/m2). Ezt figyelembe kell venni olyan betegek esetében, akik ellenőrzött nátriumtartalmú diétán vannak.

4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre

Nem végeztek vizsgálatokat arra vonatkozóan, hogy a készítmény hatásai hogyan befolyásolják a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket.

A fluorouracil mellékhatása hányinger és hányás is lehet. A készítmény idegrendszeri nemkívánatos hatásokat és látásbeli változásokat válthat ki, amelyek akadályozhatják a gépjárművezetést vagy a gépek kezelését.

4.9 Túladagolás

A nagy dózisú, illetve hosszan tartó fluorouracil-kezelés életet veszélyeztető mérgezéses tüneteket eredményezhet, mint például: hányás, hányinger, hasmenés, gastrointestinalis fekélyesedés és vérzés, csontvelő-depresszió (beleértve: thrombocytopenia, leukopenia, agranulocytosis).

A kezelés a készítmény alkalmazásának megszakításából és a szupportív kezelés megkezdéséből áll (lásd 4.4 pont).

A fluorouracil-túladagolásnak kitett betegeket legalább 4 hétig hematológiai megfigyelés alatt kell tartani. Rendellenességek kialakulása esetén meg kell tenni a megfelelő terápiás lépéseket.