| JARDIANCE 25MG FILMTABLETTA 30X BUB |  |
Forgalombahozatali engedély jogosultja: | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hatástani csoport: | A10BK Sodium-glucose co-transporter 2 (sglt2) inhibitorok#$#%sodium-glucose co-transp | Törzskönyvi szám: | EU/1/14/930/005 | Hatóanyagok: | | | Hatáserősség: | Nincs jelzése, nem erőshatású () | Fogy. ár: | 14343 Ft | Kiadhatóság: | | V Orvosi rendelvényre kiadható gyógyszerkészítmények. |
| | Eü. rendeletre felírhatja: | | | Kiadhatóság jogcíme: | | Jogcím | Támogatás (Ft) | Térítési díj (Ft) | | Általános | 0,00 | 14343,00 | | Közgyógy | 14343,00 | 0,00 | | Üzemi baleset | 14343,00 | 0,00 | | Eü emelt | 10040,00 | 4303,00 | | Közgyógy eü.emelt | 14343,00 | 0,00 | | Teljes | 0,00 | 14343,00 | | Egyedi engedélyes | 0,00 | 14343,00 |
| | Tárolás: | | Különleges tárolást nem igényel |
| | Főbb veszélyeztetett
csoportok: | | Szoptatás során alkalmazása ellenjavallt | | Terhesség esetén alkalmazása ellenjavallt | | 18 éves kor alatt nem adható | | Járművet vezetni és balesetveszélyes munkát végezni ellenjavallt | | I. típusú diabetes mellitus esetén ellenjavallt (inzulin dependens) | | Laktóz intolerancia |
| | |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Jardiance 10 mg filmtabletta Kerek, halványsárga, mindkét oldalán domború, lekerekített szélű, egyik oldalán "S10", másik oldalán Boehringer Ingelheim logóval ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta átmérő: 9,1 mm). Jardiance 25 mg filmtabletta Ovális, halványsárga, mindkét oldalán domború, egyik oldalán "S25", másik oldalán Boehringer Ingelheim logóval ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 11,1 mm, szélessége: 5,6 mm). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Jardiance 10 mg filmtabletta 10 mg empagliflozint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 154,3 mg vízmentes laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. Jardiance 25 mg filmtabletta 25 mg empagliflozint tartalmaz filmtablettánként. Ismert hatású segédanyagok 107,4 mg vízmentes laktóznak megfelelő laktóz-monohidrátot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Tabletta mag laktóz-monohidrát mikrokristályos cellulóz hidroxipropil-cellulóz kroszkarmellóz-nátrium vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz titán-dioxid (E171) talkum makrogol (400) sárga vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok 2-es típusú diabetes mellitus A Jardiance felnőttek és 10 évesnél idősebb gyermekek nem megfelelően kontrollált, 2-es típusú diabetes mellitusának kezelésére javallott diéta és testmozgás mellé - monoterápiaként, ha a metformin-kezelés intolerancia miatt nem alkalmazható; - kiegészítésként a diabetes kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerek mellé. A kezelések kombinációira, a glykaemiás kontrollra, a cardiovascularis és renális eseményekre gyakorolt hatásaira, valamint a vizsgált populációra vonatkozó vizsgálati adatokat lásd a 4.4, 4.5 és az 5.1 pontban. Szívelégtelenség A Jardiance a tünetekkel járó krónikus szívelégtelenségben szenvedő felnőttek kezelésére javallott. Krónikus vesebetegség A Jardiance a krónikus vesebetegségben szenvedő felnőttek kezelésére javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás 2-es típusú diabetes mellitus Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 10 mg empagliflozin monoterápiaként, illetve a diabetes kezelésére szolgáló egyéb gyógyszerekkel kiegészítő kombinációs kezelésként is adva. Azoknál a betegeknél, akik tolerálják a napi egyszer adott 10 mg empagliflozint, eGFR-értékük ?60 ml/perc/1,73 m2, és szorosabb glykaemiás kontrollt igényelnek, a dózis emelhető napi egyszer 25 mg-ra. A maximális napi dózis 25 mg (lásd alább és a 4.4 pontban). Szívelégtelenség Az ajánlott dózis naponta egyszer 10 mg empagliflozin. Krónikus vesebetegség Az ajánlott dózis naponta egyszer 10 mg empagliflozin. Minden javallat Ha az empagliflozint szulfonilureával vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében fontolóra vehető kisebb szulfonilurea, illetve inzulin dózisok alkalmazása (lásd 4.5 és 4.8 pont). Ha egy dózis bevétele kimarad, akkor azt be kell venni, amint a beteg eszébe jut, kétszeres dózist viszont nem szabad egy nap alatt bevenni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A korlátozott tapasztalatok miatt nem javasolt empagliflozin-kezelést indítani <20 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél. A <60 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél az empagliflozin napi dózisa 10 mg. 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az empagliflozin glükózszintcsökkentő hatása gyengül a <45 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél, és valószínűleg teljesen hiányzik a <30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél. Ezért ha az eGFR 45 ml/perc/1,73 m2 alá csökken, szükség esetén további glükózszintcsökkentő kezelést kell mérlegelni (lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). Májkárosodás Májkárosodásban szenvedő betegeknél nem szükséges a dózis módosítása. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegek esetében fokozott az empagliflozin-expozíció. A súlyos májkárosodásban szenvedő betegek kezelésével kapcsolatos tapasztalatok korlátozottak, ezért a készítmény alkalmazása ebben a betegcsoportban nem javasolt (lásd 5.2 pont). Idősek Az életkor alapján nincs szükség dózismódosításra. 75 éves és idősebb betegek esetén figyelembe kell venni a volumendepléció fokozott kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők Az ajánlott kezdő dózis naponta egyszer 10 mg empagliflozin. Azoknál a betegeknél, akik tolerálják a napi egyszeri 10 mg empagliflozint, és szorosabb glikémiás kontrollt igényelnek, a dózis napi egyszeri 25 mg-ra emelhető (lásd 5.1 és 5.2 pont). Nem állnak rendelkezésre adatok 10 évesnél fiatalabb gyermekekre, valamint olyan gyermekekre vonatkozóan, akiknél az eGFR <60 ml/perc/1,73 m2. Az empagliflozin biztonságosságát és hatásosságát szívelégtelenségben vagy krónikus vesebetegségben szenvedő, 18 évesnél fiatalabb gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A tablettát étkezés közben vagy étkezéstől függetlenül is be lehet venni, és vízzel, egészben kell lenyelni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Általános óvintézkedések Az empagliflozin nem alkalmazható 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő betegek esetében (lásd 4.4 pont: "Ketoacidosis"). Ketoacidosis Az SGLT2-inhibitorokkal, köztük empagliflozinnal kezelt diabetes mellitusban szenvedő betegeknél ketoacidosis eseteiről számoltak be, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű esetekről is. A forgalomba hozatalt követően jelentett számos esetben atípusos formában, csak mérsékelten emelkedett, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti vércukorszintek mellett jelentkezett a kórállapot. Nem ismert, hogy az empagliflozin nagyobb dózisai mellett nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a ketoacidosis. Bár kevésbé valószínű, hogy a ketoacidosis nem diabetes mellitusos betegeknél jelentkezik, ilyen betegeknél is jelentettek eseteket. A ketoacidosis kockázatát olyan nem specifikus események fellépése esetén is mérlegelni kell, mint a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, rendkívüli szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradékonyság vagy aluszékonyság. Amennyiben ezek a tünetek fellépnek, a betegeknél azonnal vizsgálni kell a ketoacidosist a vércukorszinttől függetlenül. Az empagliflozinnal végzett kezelést azonnal le kell állítani azoknál a betegeknél, akiknél ketoacidosis feltételezhető vagy ketoacidosist diagnosztizáltak. Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél a ketontestek monitorozása javasolt, ehhez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. Az empagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott. Az empagliflozin alkalmazásának megkezdése előtt figyelembe kell venni a beteg kórelőzményében szereplő olyan egyéb tényezőket is, amelyek ketoacidosisra hajlamosíthatnak. A ketoacidosis magasabb kockázatának kitett betegek közé tartoznak a csekély béta-sejt rezervfunkcióval rendelkező betegek (például alacsony C-peptid-szinttel rendelkező, 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek vagy felnőttek latens autoimmun diabetes [latent autoimmune diabetes in adults, LADA] esetén, illetve olyan betegek, akiknek a kórelőzményében pancreatitis szerepel), a csökkent táplálékbevitelhez vagy súlyos dehidrációhoz vezető betegségekben szenvedő betegek, azok a betegek, akiknél csökkentik az inzulindózist, illetve akiknek akut betegség, műtét vagy alkohol abusus miatt fokozott az inzulinigényük. Ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandók az SGLT2-inhibitorok. Azoknál a betegeknél, akiknél az SGLT2-inhibitor-kezelés alatt korábban ketoacidosis alakult ki, nem javasolt az SGLT2-inhibitorral végzett kezelés újraindítása, kivéve, ha azonosítottak és kiküszöböltek valamilyen egyéb, egyértelmű kiváltó tényezőt. A Jardiance 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható. Egy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegek körében végzett klinikai vizsgálati program adatai az inzulin kiegészítéseként 10 mg és 25 mg empagliflozinnal kezelt betegeknél a ketoacidosis gyakoriságának emelkedését mutatták (gyakori előfordulással) a placebóhoz képest. Vesekárosodás A korlátozott tapasztalatok miatt nem javasolt empagliflozin-kezelést indítani <20 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél. A <60 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél az empagliflozin napi dózisa 10 mg (lásd 4.2 pont). Az empagliflozin glükózszintcsökkentő hatása a vesefunkciótól függ, és gyengül a <45 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél, és valószínűleg teljesen hiányzik a <30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-értékű betegeknél (lásd 4.2, 5.1 és 5.2 pont). A vesefunkció monitorozása A vesefunkció alábbiak szerinti rendszeres ellenőrzése javasolt: - Az empagliflozin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során időszakosan, azaz legalább évente (lásd 4.2, 4.8, 5.1 és 5.2 pont). - Minden egyidejűleg alkalmazandó, a veseműködést esetlegesen negatívan befolyásoló gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt. A volumendepléció kockázata Az SGLT2-inhibitorok hatásmechanizmusa alapján a glycosuriát kísérő ozmotikus diuresis mérsékelt vérnyomáscsökkenéshez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezért elővigyázatosság szükséges az olyan betegeknél, akiknél egy empagliflozin okozta vérnyomásesés kockázatot jelenthet, például ismert cardiovascularis betegségben szenvedő vagy vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében, akiknek az anamnesisében hypotonia fordult elő, illetve a 75 éves vagy idősebb betegeknél. Esetleges folyadékvesztéssel járó állapotok (például gastrointestinalis betegség) esetén javasolt az empagliflozin-kezelésben részesülő beteg hidráltsági állapotának (például fizikális vizsgálattal, vérnyomásméréssel és laboratóriumi vizsgálatokkal, köztük a hematokritérték meghatározásával) és elektrolit egyensúlyának gondos monitorozása. A folyadékveszteség korrigálásáig megfontolandó az empagliflozin-kezelés átmeneti felfüggesztése. Idősek Az empagliflozin hatását a vizelettel történő glükózkiválasztásra ozmotikus diuresis kíséri, ami befolyásolhatja a hidráltsági állapotot. A 75 éves és idősebb betegek esetében fokozott lehet a volumendepléció kockázata. Ezen betegek empagliflozin-kezelése során nagyobb számban jelentkeztek a volumendeplécióval kapcsolatos mellékhatások, mint a placebocsoportban (lásd 4.8 pont). Emiatt a volumendeplécióra hajlamosító gyógyszerek (pl. diuretikumok, ACE-gátlók) egyidejű alkalmazása esetén különös figyelmet kell fordítani az idősek folyadékbevitelére. Szövődményes húgyúti fertőzések Szövődményes húgyúti fertőzések, köztük pyelonephritis vagy urosepsis eseteiről számoltak be az empagliflozinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Szövődményes húgyúti fertőzések jelentkezése esetén megfontolandó az empagliflozin-kezelés átmeneti felfüggesztése. A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena) SGLT2-gátlókat szedő, diabetes mellitusban szenvedő nőknél és férfiaknál a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a Jardiance szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást). Alsó végtagi amputációk Egyéb SGLT2-inhibitorral végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi amputációval (főként nagylábujj) járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Mint minden cukorbetegnél, fontos a beteg tájékoztatása a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásról. Májkárosodás Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során májkárosodásról számoltak be. A májkárosodás és az empagliflozin között ok-okozati kapcsolatot nem állapítottak meg. Emelkedett hematokritérték Az empagliflozin-kezelés alatt a hematokrit-érték emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Krónikus vesebetegség Az albuminuriában szenvedő betegeknél nagyobb lehet az empagliflozin-kezelés előnye. Infiltratív betegség vagy Takotsubo cardiomyopathia Infiltratív betegségben vagy Takotsubo cardiomyopathiában szenvedő betegeket nem vizsgáltak. Ezért a hatásosságot ezeknél a betegeknél nem igazolták. Laboratóriumi vizeletvizsgálatok A Jardiance hatásmechanizmusa miatt a készítményt szedő betegek vizelete pozitív vizsgálati eredményt ad a glükózra nézve. Kölcsönhatás az 1,5-anhidroglucitol- (1,5-AG-) vizsgálattal A glykaemiás kontroll 1,5-AG-vizsgálattal történő monitorozása nem javasolt, mivel az SGLT2inhibitorokat szedő betegeknél az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll mérésére. A glykaemiás kontroll ellenőrzésére más módszerek alkalmazása ajánlott. Laktóz Ez a gyógyszer laktózt tartalmaz. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktázhiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. Nátrium Ez a gyógyszer kevesebb mint 1 mmol (23 mg) nátriumot tartalmaz filmtablettánként, azaz gyakorlatilag "nátriummentes". 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Jardiance kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tegyenek óvintézkedéseket a gépjárművezetés és a gépek kezelése során jelentkező hypoglykaemia elkerülése érdekében, különösen akkor, ha a Jardiance-ot szulfonilureával és/vagy inzulinnal együtt alkalmazzák. 4.9 Túladagolás Tünetek Kontrollos klinikai vizsgálatokban az empagliflozin 800 mg-ig terjedő egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél történt alkalmazása, valamint az empagliflozin 100 mg-ig terjedő napi többszöri dózisainak 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél történt alkalmazása során toxicitás nem volt tapasztalható. Az empagliflozin fokozza a glükóz kiválasztódását a vizeletbe, ami a vizeletmennyiség fokozódásához vezet. A vizeletmennyiség megfigyelt növekedése nem volt dózisfüggő, és klinikailag nem jelentős. 800 mg-t meghaladó dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok. Kezelés Túladagolás esetén gondoskodni kell a beteg klinikai állapotának megfelelő kezelés megkezdéséről. Az empagliflozin haemodialízissel történő eltávolíthatóságát nem vizsgálták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakodinámiás interakciók Diuretikumok Az empagliflozin fokozhatja a tiazid diuretikumok és a kacsdiuretikumok diuretikus hatását, ezáltal növelheti a dehydratio és a hypotonia kockázatát (lásd 4.4 pont). Inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok Az inzulin és az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok, például a szulfonilureák fokozhatják a hypoglykaemia kockázatát. Ezért, ha empagliflozinnal kombinációban alkalmazzák őket, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében az inzulin vagy az inzulinszekréciót fokozó hatóanyagok kisebb dózisban történő alkalmazására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont). Farmakokinetikai interakciók Más gyógyszerek hatása az empagliflozinra In vitro adatok alapján az empagliflozin emberben elsődlegesen glükuronidációval metabolizálódik az UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 és UGT2B7 uridin-5'-difoszfoglükuronil-transzferáz enzimek által. Az empagliflozin szubsztrátja a humán OAT3, OATP1B1 és OATP1B3 uptake transzportereknek, de nem szubsztrátja az OAT1-nek és az OCT2-nek. Az empagliflozin szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP). Az empagliflozin és - az UGT enzimeket és az OAT3 fehérjét gátló - probenecid egyidejű alkalmazása során az empagliflozin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 26%-kal, a koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) pedig 53%-kal növekedett. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az UGT indukció (például rifampicin vagy fenitoin általi indukció) empagliflozinra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az UGT enzimek ismert induktoraival történő egyidejű kezelés nem ajánlott az empagliflozin csökkent hatásosságának várható kockázata miatt. Ha az UGT enzimek egy induktorát egyidejűleg kell alkalmazni, akkor a Jardiance-ra adott válasz értékelése érdekében a glykaemiás kontroll monitorozása javasolt. Egy gemfibrozillal - az OAT3 és az OATP1B1/1B3 transzporterek in vitro inhibitorával - végzett interakciós vizsgálatban kimutatták, hogy az empagliflozin Cmax-értéke 15%-kal, az AUC-érték pedig 59%-kal emelkedett az egyidejű alkalmazást követően. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az OATP1B1/1B3 transzporterek rifampicin egyidejű alkalmazása által előidézett gátlása az empagliflozin Cmax-értékének 75%-os, az AUC-értéknek pedig 35%-os emelkedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin-expozíció hasonló volt a P-gp inhibitor verapamil egyidejű alkalmazása mellett, valamint anélkül, ami arra utal, hogy a P-gp gátlása nem gyakorol semmilyen klinikailag jelentős hatást az empagliflozinra. Interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin farmakokinetikáját nem befolyásolja a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a warfarin, a verapamil, a ramipril, a szimvasztatin, a toraszemid és a hidroklorotiazid egyidejű alkalmazása. Az empagliflozin hatásai más gyógyszerekre Az empagliflozin fokozhatja a vese lítiumkiválasztását, ezáltal csökkentheti a vér lítiumszintjét. Az empagliflozin-kezelés megkezdése és a dózis módosítása után a szérum lítiumkoncentrációját gyakrabban kell ellenőrizni. A szérum lítiumkoncentrációjának ellenőrzése céljából, kérjük, utalja a beteget a lítiumot rendelő orvoshoz. In vitro vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gátolja, nem inaktiválja, illetve nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Az empagliflozin nem gátolja az UGT1A1, UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9, illetve az UGT2B7 enzimet. A CYP450 fő izoformáit érintő gyógyszerinterakciók előfordulása empagliflozin és ezen enzimek szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor nem valószínű. Az empagliflozin terápiás dózisban nem gátolja a P-gp-t. In vitro vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy az empagliflozin kölcsönhatásba lép a P-gp szubsztrát hatóanyagokkal. A P-gp szubsztrát digoxin és empagliflozin egyidejű alkalmazása során a digoxin AUC-értéke 6%-kal, Cmax-értéke pedig 14%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin klinikailag jelentős plazmakoncentrációban in vitro nem gátolja a humán felvételi transzportereket, például az OAT3, az OATP1B1 és az OATP1B3 fehérjéket, ennek alapján e felvételi transzporterek szubsztrátjaival való gyógyszerinterakció nem valószínű. Egészséges önkéntesek körében végzett interakciós vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gyakorol klinikailag jelentős hatást a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a szimvasztatin, a warfarin, a ramipril, a digoxin, a diuretikumok és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára. Gyermekek és serdülők Interakciós vizsgálatokat csak felnőttek körében végeztek. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása 2-es típusú diabetes mellitus Az empagliflozin biztonságosságának értékékelése céljából végzett klinikai vizsgálatokba összesen 15 582, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteget vontak be. Közülük 10 004 beteg kapott empagliflozint önmagában vagy metforminnal, szulfonilureával, pioglitazonnal, DPP-4-inhibitorral vagy inzulinnal kombinációban. Hat, 18-24 héten keresztül tartó placebokontrollos vizsgálatot végeztek 3 534 beteg bevonásával, melyek során 1 183 beteg kapott placebót, és 2 351 beteg empagliflozint. A nemkívánatos események teljes előfordulási gyakorisága az empagliflozinnal kezelt betegek között hasonló volt, mint a placebocsoport betegei körében. A leggyakrabban jelentett mellékhatás a hypoglykaemia volt a szulfonilureával vagy inzulinnal történő egyidejű alkalmazáskor (lásd a kiválasztott mellékhatások leírásánál). Szívelégtelenség Az EMPEROR vizsgálatokba csökkent ejekciós frakciójú (N=3726) vagy megtartott ejekciós frakciójú (N=5985) szívelégtelenségben szenvedő betegeket vontak be, akiket 10 mg-os empagliflozinnal vagy placebóval kezeltek. A betegek körülbelül fele 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett. A leggyakoribb mellékhatás az EMPEROR-Reduced és EMPEROR-Preserved vizsgálatok összevont eredményei alapján a volumendepléció volt (empagliflozin 10 mg: 11,4%; placebo: 9,7%). Krónikus vesebetegség Az EMPA-KIDNEY vizsgálatba 10 mg empagliflozinnal vagy placebóval kezelt, krónikus vesebetegségben szenvedő betegeket (N=6609) vontak be. A betegek mintegy 44%-a szenvedett 2-es típusú diabetes mellitusban. Az EMPA-KIDNEY vizsgálatban a leggyakoribb nemkívánatos esemény a köszvény (empagliflozin: 7,0%, placebo: 8,0%) és az akut vesekárosodás (empagliflozin: 2,8%, placebo: 3,5%) volt, melyekről a placebokezelésben részesült betegeknél gyakrabban számoltak be. Az empagliflozin összesített biztonságossági profilja a vizsgálati javallatok mindegyikében konzisztens volt. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A placebokontrollos vizsgálatokban empagliflozinnal kezelt betegek esetében jelentett mellékhatásokat szervrendszerek és a MedDRA által javasolt kifejezések szerint osztályozva az alábbi táblázat mutatja be (1. táblázat). A mellékhatások abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (?1/10), gyakori (?1/100 - <1/10), nem gyakori (?1/1 000 - <1/100), ritka (?1/10 000 - <1/1 000), nagyon ritka (<1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 1. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból jelentett és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatások (MedDRA szerinti) táblázatos felsorolása Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzés ek Vaginalis moniliasis, vulvovaginiti s, balanitis és egyéb genitalis fertőzéseka Húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephriti st vagy az urosepsist is)a A gát nekrotizáló fasciitise (Fourniergangraena) * Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykaemia (szulfonilureáva l, illetve inzulinnal történő egyidejű alkalmazáskor)a Szomjúság Ketoacidosis* Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek Székrekedés A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus (generalizált) Kiütés Urticaria Angiooedema Érbetegségek és -tünetek Volumendepleti oa Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Fokozott vizeletürítésa Dysuria Tubulo- interstitiali s nephritis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A lipidek emelkedett szérumszintje a A vér emelkedett kreatininszintje/ csökkent glomerulusfiltráci ós rátaa A hematokritszint emelkedésea a a további információkat lásd az alábbi alpontokban * lásd 4.4 pont Kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A hypoglykaemia gyakorisága az egyes vizsgálatokban a háttérkezeléstől függött és hasonló volt az empagliflozin és a placebocsoportban, valamint metforminnal, pioglitazonnal önmagában vagy metforminnal együtt való kombinálása esetén, linagliptinnel és metforminnal kombinálva, a standard kezelés kiegészítéseként, valamint empagliflozin és metformin kombinációt kapó, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél az önálló összetevőkként adott empagliflozinhoz és metforminhoz képest. Nagyobb előfordulási gyakoriságot észleltek, amikor az empagliflozint metformin és egy szulfonilurea mellé adták (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), amikor bázisinzulin mellé - metforminnal vagy anélkül, illetve szulfonilureával vagy anélkül - adták (empagliflozin 10 mg: 19,5%, empagliflozin 25 mg: 28,4%, placebo: 20,6% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg és, 25 mg: 36,1%, placebo 35,3% a 78 hetes vizsgálat során), valamint amikor MDI inzulin mellé adták metforminnal vagy anélkül (empagliflozin 10 mg: 39,8%, empagliflozin 25 mg: 41,3%, placebo: 37,2% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg: 51,1%, empagliflozin 25 mg: 57,7%, placebo 58% az 52 hetes vizsgálat során). Az EMPEROR szívelégtelenség vizsgálatokban hasonló gyakorisággal jelentkezett hypoglykaemia, amikor szulfonilurea vagy amikor inzulin mellett kiegészítésként történt az alkalmazás (empagliflozin 10 mg: 6,5%; placebo: 6,7%). Súlyos hypoglykaemia (beavatkozást igénylő események) A súlyos hypoglykaemia előfordulási gyakorisága nem volt nagyobb az empagliflozin-, mint a placebocsoportban, önmagában, metforminnal, metforminnal és szulfonilureával, pioglitazonnal és metforminnal vagy anélkül alkalmazva sem, linagliptinnel és metforminnal kombinálva, a standard kezelés kiegészítéseként, valamint empagliflozin és metformin kombinációt kapó, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél sem az önálló összetevőkként adott empagliflozinhoz és metforminhoz képest. Fokozott előfordulási gyakoriságot észleltek, amikor az empagliflozint inzulin mellé - metforminnal vagy anélkül, illetve szulfonilureával vagy anélkül - adták (empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo: 0% a kezelés első 18 hete során, amikor az bázisinzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg: 0%, empagliflozin 25 mg: 1,3%, placebo 0% a 78 hetes vizsgálat során), valamint amikor MDI inzulin mellé adták metforminnal vagy anélkül (empagliflozin 10 mg: 0,5%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo: 0,5% a kezelés első 18 hete során, amikor az inzulin dózisát nem lehetett módosítani; empagliflozin 10 mg: 1,6%, empagliflozin 25 mg: 0,5%, placebo 1,6% az 52 hetes vizsgálat során). A szulfonilureához vagy az inzulinhoz kiegészítésként adott empagliflozin- és placebokezelés esetén hasonló gyakorisággal figyeltek meg súlyos hypoglykaemiát diabetes mellitusban szenvedő betegeknél az EMPEROR szívelégtelenség vizsgálatokban (empagliflozin 10 mg: 2,2%; placebo: 1,9%). Vaginalis moniliasis, vulvovaginitis, balanitis és egyéb genitalis fertőzések Vaginalis moniliasisról, vulvovaginitisről, balanitisről és egyéb genitális fertőzésekről gyakrabban számoltak be az empagliflozinnal kezelt betegek esetében (empagliflozin 10 mg: 4,0%, empagliflozin 25 mg: 3,9%) mint a placebocsoportban (1,0%). Ezekről a fertőzésekről gyakrabban számoltak be az empagliflozinnal kezelt nők, mint a placebocsoportban lévő nők körében, férfiak esetében viszont kevésbé volt kifejezett a gyakoriságban mutatkozó különbség. A genitális fertőzések enyhe-közepes súlyosságúak voltak. Az EMPEROR szívelégtelenség vizsgálatokban az empagliflozin-kezelés esetén a placebóval összehasonlítva ezen fertőzések gyakrabban fordultak elő a diabetes mellitusban szenvedő betegeknél (empagliflozin 10 mg: 2,3%; placebo: 0,8%), mint a diabetes mellitusban nem szenvedő betegeknél (empagliflozin 10 mg: 1,7%; placebo: 0,7%). Fokozott vizeletürítés Fokozott vizeletürítést (például az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: pollakisuria, polyuria és nycturia) nagyobb gyakorisággal figyeltek meg az empagliflozinnal kezelt betegeknél (empagliflozin 10 mg: 3,5%, empagliflozin 25 mg: 3,3%), mint placebo alkalmazása mellett (1,4%). A fokozott vizeletürítés többnyire enyhe vagy közepes intenzitású volt. A nocturia jelentési gyakorisága hasonló volt a placebo és az empagliflozin mellett (<1%). Az EMPEROR szívelégtelenség vizsgálatokban fokozott vizeletürítést hasonló gyakorisággal figyeltek meg az empagliflozinnal és a placebóval kezelt betegeknél (empagliflozin 10 mg: 0,9%; placebo: 0,5%). Húgyúti fertőzés A mellékhatásként jelentett húgyúti fertőzések összesített gyakorisága hasonló volt a 25 mg empagliflozinnal és a placebóval (7,0 és 7,2%) kezelt betegek csoportjában, és nagyobb volt a 10 mg empagliflozinnal kezelteknél (8,8%). A placebocsoporthoz hasonlóan az empagliflozin-csoportban is gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő húgyúti fertőzések szerepeltek. A húgyúti fertőzések intenzitása (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hasonló volt az empagliflozinnal és a placebóval kezelt betegek esetében. Nőknél gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésről az empagliflozinnal kezeltek esetében, mint a placebóval kezelteknél, míg férfiaknál nem volt különbség. Volumendepléció A volumendepléció összesített gyakorisága (amely tartalmazza az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: csökkent vérnyomás [ambulánsan mérve], csökkent szisztolés vérnyomás, dehydratio, hypotonia, hypovolaemia, orthostaticus hypotonia és syncope) hasonló volt az empagliflozinnal (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,4%) és a placebóval (0,3%) kezelt betegeknél. A volumendeplécióval kapcsolatos események gyakorisága nagyobb volt a 10 mg empagliflozinnal (2,3%), illetve a 25 mg empagliflozinnal (4,3%) kezelt 75 éves és idősebb betegek körében, mint placebo mellett (2,1%). A vér emelkedett kreatininszintje/csökkent glomerulusfiltrációs ráta Azoknak a betegeknek az összesített gyakorisága, akiknél emelkedett volt a kreatininszint a vérben, és csökkent volt a glomerulusfiltrációs ráta, hasonló volt az empagliflozin és a placebo alkalmazása mellett (a vér emelkedett kreatininszintje: 10 mg empagliflozin 0,6%, 25 mg empagliflozin 0,1%, placebo: 0,5%; csökkent glomerulusfiltárciós ráta: 10 mg empagliflozin 0,1%, 25 mg empagliflozin 0%, placebo: 0,3%). A metformin-terápia mellett, kiegészítő kezelésként alkalmazott empagliflozinnal kezelt betegeknél a kreatininszintben tapasztalt kezdeti emelkedés és a glomerulusfiltrációs rátában tapasztalt kezdeti csökkenés általában átmenetinek bizonyult a folyamatos kezelés mellett, illetve a kezelés leállítását követően reverzibilis volt. Ezzel összhangban az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat empagliflozinnal kezelt betegeinél kezdetben az eGFR-érték csökkenését (átlag: 3 ml/perc/1,73 m2) tapasztalták. Ezt követően az eGFRérték fennmaradt a kezelés folytatásakor. Az átlagos eGFR a kezelés leállítása után visszatért a kiindulási értékre, ami arra utal, hogy a vesefunkció ezen változásaiban akut haemodinamikai változások játszhatnak szerepet. Ezt a jelenséget a szívelégtelenségre irányuló EMPEROR vizsgálatokban és az EMPA-KIDNEY vizsgálatban is megfigyelték. A lipidek emelkedett szérumszintje Az átlagos százalékos emelkedés a kiindulási értékhez képest az empagliflozin 10 mg, 25 mg és placebo esetén sorrendben a következők: összkoleszterin emelkedése sorrendben 4,9%; 5,7%, valamint 3,5% volt; a HDL-koleszterin emelkedése sorrendben 3,3%, 3,6% és 0,4% volt, az LDLkoleszterin emelkedése pedig 9,5%, 10,0%, valamint 7,5% volt, a trigliceridek szintje 9,2%; 9,9%, illetve 10,5%-kal emelkedett. A hematokritszint emelkedése A hematokritérték kiinduláshoz képest mutatott átlagos emelkedése 3,4%, illetve 3,6% volt 10 mg, illetve 25 mg empagliflozin dózis mellett a placebóval (0,1%) összehasonlítva. Az EMPA-REG Outcome vizsgálatban a hematokritértékek a kezelés befejezése utáni 30 napos követési periódust követően visszatértek a kiindulási értékekre. Gyermekek és serdülők A DINAMO vizsgálatban 157, a 10. életévét betöltött 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő gyermeket kezeltek, amely során 52 beteg kapott empagliflozint, 52 beteg linagliptint, 53 beteg pedig placebót (lásd 5.1 pont). A placebokontrollos időszak során a leggyakrabban jelentett gyógyszermellékhatás a hypoglykaemia volt, ami összességében nagyobb arányban fordult elő az összesített empagliflozin-csoportban a placebocsoporthoz képest (a 10 mg-os és a 25 mg-os empagliflozin esetében összesítve: 23,1%, a placebo esetében: 9,4%). Ezen események egyike sem volt súlyos, és ellátásuk nem igényelt segítséget. Összességében a biztonságossági profil a gyermekek körében hasonló volt a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőtteknél megfigyelthez. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére szolgáló gyógyszerek, nátrium-glükóz-kotranszporter 2(SGLT2) inhibitorok, ATC-kód: A10BK03 Hatásmechanizmus Az empagliflozin a nátrium-glükóz-kotranszporter 2 (SGLT2) reverzibilis, igen potens (IC50 1,3 nmol) és szelektív kompetitív inhibitora. Az empagliflozin nem gátol a perifériás szövetekbe irányuló glükóztranszport szempontjából fontos egyéb glükóztranszportereket, és 5000-szer szelektívebb az SGLT2-vel szemben, mint a bélben történő glükózfelszívódásért felelős legfontosabb transzporterrel, az SGLT1-gyel szemben. Az SGLT2 nagymértékben expresszálódik a vesében, míg más szövetekben nagyon gyengén vagy egyáltalán nem expresszálódik. Főként ez a transzporter felelős a glükóz glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő reabszorpciójáért. 2-es típusú diabetesben és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetében nagyobb mennyiségű glükóz filtrálódik és reabszorbeálódik. Az empagliflozin a renalis glükóz reabszorpció csökkentésével javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. A vesék által ezzel a glycuresis-mechanizmussal kiválasztott glükóz mennyisége a vércukorszinttől és a GFR-től függ. A 2-es típusú diabetesben és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetén az SGLT2 gátlása a glükózfelesleg vizelettel történő kiválasztását eredményezi. Emellett az empagliflozin fokozza a nátrium kiválasztását, ami ozmotikus diuresist és intravascularis volumencsökkenést eredményez. 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a vizelettel történő glükózkiválasztás azonnal megnő az empagliflozin első dózisa után, és a 24 órás adagolási intervallum során folyamatos marad. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a 4 hetes kezelési időszak végéig fennmaradt, és mértéke átlagosan körülbelül 78 g/nap volt. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a plazma glükózszintjének azonnali csökkenését eredményezte a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. Az empagliflozin az éhomi és a postprandialis plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Az empagliflozin hatásmechanizmusa független a béta-sejtfunkciótól és az inzulinúttól, ami hozzájárul a hypoglykaemia kockázatának csökkentéséhez. A béta-sejt funkció helyettesítő markereinek, például a Homeostasis Model Assessment-ß (HOMA-ß) markernek a javulását észlelték. Ezenkívül a vizelettel történő glükózkiválasztás beindítja a kalóriaégetést, ami a testzsír és a testtömeg csökkenésével jár. Az empagliflozin alkalmazása mellett megfigyelt glycosuriát diuresis kíséri, ami hozzájárulhat a vérnyomás tartós, mérsékelt csökkenéséhez. Az empagliflozin csökkenti a nátrium reabszorpciót, és hatására nagyobb mennyiségű nátrium jut el a disztális tubulushoz. Ez számos élettani funkciót befolyásol, többek között fokozódik a tubuloglomeruláris feedback és csökken az intraglomeruláris nyomás, csökken a szív elő- és utóterhelése, mérséklődik a szimpatikus aktivitás és csökken a bal kamra falának feszülése, amint azt az alacsonyabb NT-proBNP-értékek is igazolják, ez pedig jótékony hatással lehet a szív remodellációjára, a töltőnyomásra és a diasztolés funkcióra, valamint a vese szerkezetének és működésének megóvására. Más hatások, mint a hematokritszint emelkedése, illetve a testtömeg és a vérnyomás csökkenése szintén hozzájárulhatnak a szívet és vesét érintő kedvező hatásokhoz. Klinikai hatásosság és biztonságosság 2-es típusú diabetes mellitus Mind a glykaemiás kontroll javulása, mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése lényeges részét képezi a 2-es típusú diabetes kezelésének. A glykaemiás hatásosságot és a cardiovascularis kimenetelt 12, kettős vak, placebo- és aktív kontrollos klinikai vizsgálat során, összesen 14 663, 2-es típusú diabetesben szenvedő beteg bevonásával értékelték, akik közül 9 295-en kaptak empagliflozint (empagliflozin 10 mg: 4 165 beteg; empagliflozin 25 mg: 5 130 beteg). Öt vizsgálatban 24 hetes kezelési periódust alkalmaztak; ezek meghosszabbításaiban és más vizsgálatokban legfeljebb 102 héten át kaptak a betegek empagliflozint. Az empagliflozinnal monoterápiában, illetve metforminnal, pioglitazonnal, egy szulfonilureával, DPP-4-inhibitorral és inzulinnal kombinációban végzett kezelés a HbA1c-szint, az éhomi plazma glükózszint, a testtömeg valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás klinikailag jelentős javulását idézte elő. 25 mg empagliflozin alkalmazásával a betegek nagyobb hányada érte el a 7% alatti HbA1c célértéket, és kevesebb beteg szorult glykaemiás sürgősségi kezelésre a 10 mg empagliflozin és a placebo mellett megfigyeltekhez képest. Minél magasabb volt a kiindulási HbA1c, annál nagyobb mértékben csökkent a HbA1c. Emellett az empagliflozin a standard kezelés kiegészítéseként alkalmazva csökkentette a cardiovascularis mortalitást a 2-es típusú diabetesben és diagnosztizált cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél. Monoterápia Az önmagában adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebo- és aktívkontrollos, 24 hetes időtartamú vizsgálatban értékelték korábban nem kezelt betegek esetében. Az empagliflozin-kezelés a HbA1c-szint statisztikailag szignifikáns (p<0,0001) csökkenését eredményezte placebóhoz képest (2. táblázat), valamint az éhomi plazma glükózszint klinikailag jelentős csökkenését idézte elő. A 8,5%-os vagy ezt meghaladó kiindulási HbA1c-szintű betegek (N=201) körében végzett, előre meghatározott elemzés szerint a kezelés által a HbA1c kiindulási szintjében előidézett változás -1,44% volt a 10 mg empagliflozin esetében, -1,43% a 25 mg empagliflozin esetében, -1,04% a szitagliptin esetében és 0,01% a placebo esetében. E vizsgálat kettős vak, placebokontrollos meghosszabbításában a HbA1c-értékben, a testtömegben és a vérnyomásban bekövetkezett csökkenés az 76. hétig fennmaradt. 2. táblázat: A monoterápiában alkalmazott empagliflozin 24 hetes placebokontrollos vizsgálatának hatásossági eredményeia Placebo Jardiance Szitagliptin 10 mg 25 mg 100 mg N 228 224 224 223 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 7,91 7,87 7,86 7,85 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,08 -0,66 -0,78 -0,66 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,74* (-0,90; -0,57) -0,85* (-1,01; -0,69) -0,73 (-0,88; -0,59)3 N 208 204 202 200 A 7% alatti HbA1cértéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 12,0 35,3 43,6 37,5 N 228 224 224 223 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 78,23 78,35 77,80 79,31 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,33 -2,26 -2,48 0,18 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -1,93* (-2,48; -1,38) -2,15* (-2,70; -1,60) 0,52 (-0,04; 1,00)3 N 228 224 224 223 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)4 Kiindulási érték (átlag) 130,4 133,0 129,9 132,5 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,3 -2,9 -3,7 0,5 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -2,6* (-5,2; - 0,0) -3,4* (-6,0; -0,9) 0,8 (-1,4; 3,1)3 a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 A szekvenciális megerősítő próbák miatt a statisztikai szignifikanciát nem vizsgálták 3 95%-os CI 4 Utolsó észlelt adatok (LOCF - last observation carried forward) az antihipertenzív sürgősségi kezelés miatti kizárás után *p-érték<0,0001 Kombinált kezelés Metformin, szulfonilurea és pioglitazon mellé kiegészítésként adott empagliflozin A metformin mellé, metformin-szulfonilurea kombináció mellé vagy metforminnal együtt vagy anélkül adott pioglitazon mellé kiegészítő kezelésként adott empagliflozin a HbA1c-szint és a testtömeg statisztikailag jelentős (p<0,0001) csökkenését okozta a placebóhoz képest (3. táblázat). Ezen kívül a placebóhoz képest klinikai szempontból jelentősen csökkentette az éhomi plazma glükózszintet, valamint a szisztolés és a diasztolés vérnyomást is. E vizsgálatok kettős vak, placebokontrollos meghosszabbításában a HbA1c-értékben, a testtömegben és a vérnyomásban bekövetkezett csökkenés az 76. hétig fennmaradt. 3. táblázat: A 24 hetes placebokontrollos vizsgálatok hatásossági eredményeia Kiegészítésként metformin-kezelés mellé Placebo Jardiance 10 mg 25 mg N 207 217 213 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 7,90 7,94 7,86 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,13 -0,70 -0,77 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) N 184 199 191 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 12,5 37,7 38,7 N 207 217 213 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 79,73 81,59 82,21 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,45 -2,08 -2,46 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -1,63* (-2,17;-1,08) -2,01* (-2,56; -1,46) N 207 217 213 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)2 Kiindulási érték (átlag) 128,6 129,6 130,0 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,4 -4,5 -5,2 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7) Kiegészítésként metforminból és egy szulfonilureaból álló terápia mellé Placebo Jardiance 10 mg 25 mg N 225 225 216 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,15 8,07 8,10 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,17 -0,82 -0,77 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44) N 216 209 202 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 9,3 26,3 32,2 N 225 225 216 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 76,23 77,08 77,50 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,39 -2,16 -2,39 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50) N 225 225 216 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)2 Kiindulási érték (átlag) 128,8 128,7 129,3 Változás a kiindulási értékhez képest1 -1,4 -4,1 -3,5 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2) Kiegészítésként pioglitazon +/- metformin-kezelés mellé Placebo Jardiance 10 mg 25 mg N 165 165 168 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,16 8,07 8,06 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,11 -0,59 -0,72 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,48* (-0,69; -0,27) -0,61* (-0,82; -0,40) N 155 151 160 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 7,7 24 30 N 165 165 168 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 78,1 77,97 78,93 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,34 -1,62 -1,47 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -1,95* (-2,64; -1,27) -1,81* (-2,49; -1,13) N 165 165 168 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)3 Kiindulási érték (átlag) 125,7 126,5 126 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,7 -3,1 -4,0 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -3,9 (-6,23; -1,50) -4,7 (-7,08; -2,37) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával 4. táblázat: A metformin és empagliflozin kombinációját az önállóan adott összetevőkkel összehasonlító vizsgálat hatásossági eredményei 24 hét elteltével Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminc + Met 1000 mg c + Met 2000 mg c Met nélkü l + Met 1000 mg c + Met 2000 mg c Met nélkü l 1000 m g 2000 m g N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Változás a kiindulási értékhez képest1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 Empagliflo -zinnal történő összehason -lítás (95%os CI)1 -0,63* (-0,86; -0,40) -0,72* (-0,96; -0,49) -0,57* (-0,81; -0,34) -0,72* (-0,95; -0,48) Metforminnal történő összehason -lítás (95%os CI)1 -0,79* (-1,03; -0,56) -0,33* (-0,56, -0,09) -0,75* (-0,98, -0,51) -0,33* (-0,56, -0,10) Met = metformin; empa = empagliflozin 1 a kiindulási értékre korrigált átlag a Az elemzéseket a teljes elemzési csoporton (full analysis set, FAS) végezték, a megfigyelt esetek (observed cases, OC) módszerét alkalmazva b Metforminnal együtt történő alkalmazás esetén két, egyenlő részre elosztott napi dózisban adva c Két, egyenlő részre elosztott napi dózisban adva *p?0,0062 a HbA1c tekintetében Empagliflozin a metforminnal és linagliptinnel nem megfelelően kontrollált betegeknél Metformin és 5 mg linagliptin mellett nem megfelelően kontrollált betegeknél a 10 mg vagy 25 mg empagliflozinnal végzett kezelés a HbA1c-érték és a testtömeg egyaránt statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001) csökkenését idézte elő a placebóhoz képest (5. táblázat). Ezen kívül az éhomi plazma glükózszint, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás klinikailag számottevő csökkenését eredményezte a placebóhoz képest. 5. táblázat: Metforminnal és 5 mg linagliptinnel nem megfelelően kontrollált betegek bevonásával végzett, 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat hatásossági eredményei Metformin és 5 mg linagliptin mellé kiegészítésként adva Placebo5 Empagliflozin6 10 mg 25 mg N 106 109 110 HbA1c (%)3 Kiindulási érték (átlag) 7,96 7,97 7,97 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,14 -0,65 -0,56 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) -0,79* (-1,02; -0,55) -0,70* (-0,93; -0,46) N 100 100 107 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 17,0 37,0 32,7 N 106 109 110 Testtömeg (kg)3 Kiindulási érték (átlag) 82,3 88,4 84,4 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,3 -3,1 -2,5 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) N 106 109 110 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)4 Kiindulási érték (átlag) 130,1 130,4 131,0 Változás a kiindulási értékhez képest1 -1,7 -3,0 -4,3 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) 1 A kiindulási értékre korrigált átlag 2 A statisztikai szignifikancia értékelésére nem került sor; a másodlagos végpontok esetén nem része a szekvenciális elemzési eljárásnak 3 A teljes elemzési csoporton (megfigyelt esetek) végzett MMRM modellben szerepelt a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió, a vizit, a kezelés és a kezelés-vizit kölcsönhatás. A tömeg esetében a kiindulási érték lett bevonva. 4 Az MMRM modellben lineáris kovariánsként a kiindulási szisztolés vérnyomás és a kiindulási HbA1c-érték, fix hatásként pedig az eGFR, a földrajzi régió, a kezelés, a vizit és a kezelés-vizit kölcsönhatás szerepelt. 5 A placebocsoportba randomizált betegek placebót kaptak 5 mg linagliptinnel együtt, metformin háttérkezelés mellett 6 Az empagliflozin 10 mg vagy 25 mg csoportokba randomizált betegek 10 mg vagy 25 mg empagliflozint és 5 mg linagliptint kaptak metformin háttérkezelés mellett * p-érték <0,0001 A betegek előre meghatározott, 8,5%-os vagy e feletti kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező alcsoportjában 24 hét elteltével -1,3% volt a HbA1c kiindulási értékéhez képest bekövetkezett csökkenés 10 mg, illetve 25 mg empagliflozin mellett (p < 0,0001) placebóhoz képest. A metformin mellé kiegészítésként adott empagliflozinra vonatkozó 24 hónapos adatok glimepiriddel összehasonlítva A 25 mg empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát glimepiridével (legfeljebb napi 4 mg) összehasonlító vizsgálat során, amelybe olyan betegeket vontak be, akiknél az önmagában alkalmazott metformin mellett nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll, a naponta alkalmazott empagliflozinkezelés a glimepiridhez képest nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c-szintet (6. táblázat), valamint az éhomi plazma glükózszint klinikailag jelentős csökkenését eredményezte. A naponta adagolt empagliflozin statisztikaliag jelentős mértékben csökkentette a testtömeget, a szisztolés és diasztolés vérnyomást, valamint statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt a hypoglykaemiás eseményeket tapasztaló betegek aránya a glimepirid-csoportban tapasztalhatóhoz képest (2,5% az empagliflozin, 24,2% a glimepirid esetén, p<0,0001). 6. táblázat: A metformin mellé adott empagliflozin és glimepirid hatásosságát összehasonlító aktívkontrollos vizsgálat eredményei a 104. héten Empagliflozin 25 mg Glimepiridb N 765 780 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 7,92 7,92 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,66 -0,55 Különbség a glimepiridhez képest1 (97,5%os CI) -0,11* (-0,20; -0,01) N 690 715 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy nagyobb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 33,6 30,9 N 765 780 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 82,52 83,03 Változás a kiindulási értékhez képest1 -3,12 1,34 Különbség a glimepiridhez képest1 (97,5%os CI) -4,46** (-4,87; -4,05) N 765 780 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)2 Kiindulási érték (átlag) 133,4 133,5 Változás a kiindulási értékhez képest1 -3,1 2,5 Különbség a glimepiridhez képest1 (97,5%os CI) -5,6** (-7,0; -4,2) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával b Legfeljebb 4 mg glimepirid 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 Utolsó észlelt adatok (LOCF - last observation carried forward) az antihipertenzív sürgősségi kezelés miatti kizárás után *a non-inferioritásra vonatkozó p-érték<0,0001 és a szuperioritásra vonatkozó p-érték = 0,0153. **p-érték<0,0001 Kiegészítésként inzulin-terápia mellé Empagliflozin a napi többszöri inzulin kiegészítéseként A metforminnal együtt vagy anélkül alkalmazott napi többszöri inzulin-kezelés kiegészítéseként adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 52 hetes időtartamú vizsgálatban értékelték. Az első 18 hét és az utolsó 12 hét során az inzulin dózisát állandó értéken tartották, de a 19. és a 40. hét között úgy állították be, hogy a preprandialis glükózszint 100 mg/dl [5,5 mmol/l] alatt, a postprandialis glükózszint pedig 140 mg/dl [7,8 mmol/l] alatt legyen. A 18. hétre az empagliflozin a HbA1c-érték placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (7. táblázat). Az 52. hétre az empagliflozin-kezelés a HbA1c-érték és az inzulinigény statisztikailag szignifikáns csökkenését okozta a placebóhoz képest, és csökkentette az éhomi plazma glükózszintet és a testtömeget. 7. táblázat: A metforminnal együtt vagy anélkül alkalmazott napi többszöri inzulindózisok kiegészítéseként adott empagliflozin placebokontrollos vizsgálatának hatásossági eredményei a 18. és az 52. hét között Placebo Jardiance 10 mg 25 mg N 188 186 189 HbA1c (%) a 18. héten Kiindulási érték (átlag) 8,33 8,39 8,29 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,50 -0,94 -1,02 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,44* (-0,61; -0,27) -0,52* (-0,69; -0,35) N 115 119 118 HbA1c (%) az 52. héten2 Kiindulási érték (átlag) 8,25 8,40 8,37 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,81 -1,18 -1,27 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,38*** (-0,62; - 0,13) -0,46* (-0,70; -0,22) N 113 118 118 A 7% alatti HbA1c-értékű betegek aránya (%) a 7%-os vagy nagyobb kiindulási HbA1c-értékű betegek között az 52. héten 26,5 39,8 45,8 N 115 118 117 Inzulin dózis (NE/nap) az 52. héten2 Kiindulási érték (átlag) 89,94 88,57 90,38 Változás a kiindulási értékhez képest1 10,16 1,33 -1,06 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -8,83#M (-15,69; -1,97) -11,22** (-18,09; - 4,36) N 115 119 118 Testtömeg (kg) az 52. héten2 Kiindulási érték (átlag) 96,34 96,47 95,37 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,44 -1,95 -2,04 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -2,39* (-3,54; -1,24) -2,48* (-3,63; -1,33) 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 19-40. hét: a célérték elérésére irányuló kezelés az inzulindózis beállításával, az előre meghatározott glükóz célértékek elérése érdekében (preprandialis <100 mg/dl [5,5 mmol/l], postprandialis <140 mg/dl [7,8 mmol/l]) *p-érték<0,0001 ** p-érték =0,0003 ***p-érték =0,0005 #M p-érték =0,0040 Bázisinzulin kiegészítéseként alkalmazott empagliflozin A metforminnal és/vagy egy szulfonilureával együtt vagy ezek nélkül alkalmazott bázisinzulin kiegészítéseként adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettős vak, placebokontrollos, 78 hetes időtartamú vizsgálatban értékelték. Az első 18 hét során az inzulin dózisát állandó értéken tartották, de úgy állították be, hogy az éhomi plazma glükózszint 110 mg/dl alatt legyen a következő 60 hétben. A 18. hétre az empagliflozin HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (8. táblázat). A 78. hétre az empagliflozin a HbA1c-érték valamint az inzulinigény placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns csökkenését eredményezte. Emellett az empagliflozin csökkentette az éhomi plazmaglükóz-szintet, a testtömeget és a vérnyomást. 8. táblázat: A metforminnal vagy szulfonilureával együtt vagy anélkül alkalmazott napi többszöri bázis inzulin dózisok kiegészítéseként adott empagliflozin placebokontrollos vizsgálatának hatásossági eredményei a 18. és az 78. hét között Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N 125 132 117 HbA1c (%) a 18. héten Kiindulási érték (átlag) 8,10 8,26 8,34 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,01 -0,57 -0,71 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,56* (-0,78; -0,33) -0,70* (-0,93; -0,47) N 112 127 110 HbA1c (%) a 78. héten Kiindulási érték (átlag) 8,09 8,27 8,29 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,02 -0,48 -0,64 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,46* (-0,73; -0,19) -0,62* (-0,90; -0,34) N 112 127 110 Bázisinzulin dózis (NE/nap) a 78. héten Kiindulási érték (átlag) 47,84 45,13 48,43 Változás a kiindulási értékhez képest1 5,45 -1,21 -0,47 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -6,66** (-11,56; - 1,77) -5,92** (-11,00; - 0,85) a A teljes elemzési halmaz - a vizsgálatban végig részt vett betegek, akiknél a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért értéket használták fel 1 a kiindulási értékkel korrigált átlag *p- érték<0,0001 ** p- érték<0,025 Vesekárosodásban szenvedő betegek 52 hetes placebokontrollos vizsgálatának adatai Az antidiabetikus terápia mellé kiegészítésként adott empagliflozin vesekárosodásban szenvedő betegek esetében mutatott hatásosságát és biztonságosságát egy 52 hetes, kettős vak, placebokontrollos vizsgálatban értékelték. Az empagliflozin-kezelés placebóhoz képest a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns csökkenését (9. táblázat) és az éhomi plazma glükózszint klinikailag jelentős javulását eredményezte a 24. hétre. A HbA1c-értékben, a testtömegben és a vérnyomásban bekövetkezett csökkenés 52 héten át fennmaradt. 9. táblázat: Az empagliflozinnal végzett placebokontrollos vizsgálat eredményeia a 24. héten, vesekárosodásban és 2-es típusú diabetesben szenvedő betegek esetében Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg Placebo Empagliflozin 25 mg eGFR ?60 - <90 ml/perc/1,73 m2 eGFR ?30 - <60 ml/perc/1,73 m2 N 95 98 97 187 187 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,09 8,02 7,96 8,04 8,03 Változás a kiindulási értékhez képest4 0,06 -0,46 -0,63 -0,05 -0,37 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -0,52* (-0,72; -0,32) -0,68* (-0,88; -0,49) -0,42* (-0,56; -0,28) N 89 94 91 178 175 A 7% alatti HbA1cértékű betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1cértékű betegek között5 6,7 17,0 24,2 7,9 12,0 N 95 98 97 187 187 Testtömeg (kg)2 Kiindulási érték (átlag) 86,00 92,05 88,06 82,49 83,22 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,33 -1,76 -2,33 -0,08 -0,98 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -1,43 (-2,09; -0,77) -2,00 (-2,66; -1,34) -0,91 (-1,41; -0,41) N 95 98 97 187 187 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)2 Kiindulási érték (átlag) 134,69 137,37 133,68 136,38 136,64 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,65 -2,92 -4,47 0,40 -3,88 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -3,57 (-6,86; -0,29) -5,12 (-8,41; -1,82) -4,28 (-6,88; -1,68) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával 60 ml/perc/1,73 m2 és 7,7%-ánál 30-45 ml/perc/1,73 m2 volt. A 12. héten a HbA1c kiindulási értékhez képest mutatott javulásának korrigált középértéke (SE) 0,11% (0,02) volt a placebocsoportban, 0,65% (0,02) és 0,71% (0,02) az empagliflozin 10 és 25 mg dózisú csoportokban. Az első 12 hét után a glykaemiás kontroll optimalizálódott a vizsgálati kezeléstől függetlenül. Ezért a hatás a 94. hétre csökkent és a HbA1c javulásának korrigált középértéke (SE) 0,08% (0,02) volt a placebocsoportban, 0,50% (0,02) és 0,55% (0,02) az empagliflozin 10 és 25 mg dózisú csoportokban. Az empagliflozin a placebónál nagyobb mértékben előzte meg a cardiovascularis halálozást, a nem fatális myocardialis infarctus vagy nem fatális stroke képezte elsődleges kombinált végpontot. A kezelés hatására jelentősen csökkent a cardiovascularis halálozás, azonban a nem fatális myocardialis infarctus vagy a nem fatális stroke aránya nem változott szignifikánsan. A cardiovascularis halálozás csökkentése hasonló volt az empagliflozin 10 mg és 25 mg (1. ábra) csoportokban, és ezt az adatot a teljes túlélés javulása is alátámasztotta (10. táblázat).Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban az empagliflozin hatása a CV halálozásra, a nem fatális MI-ra vagy a nem fatális stroke-ra, mint elsődleges összetett végpontra nagy mértékben független volt a glykaemiás kontrolltól vagy a veseműködéstől (eGFR), és általánosságban konzisztens volt az egyes eGFR kategóriáknál, 30 ml/perc/1,73 m2 eGFR-ig. A cardiovascularis mortalitás megelőzésében mutatott hatásosságot az empagliflozint DPP-4 inhibitorokkal együttesen alkalmazó betegeknél, illetve fekete bőrű betegek körében nem sikerült meggyőzően igazolni, mert az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban ezek a betegcsoportok alulreprezentáltak voltak. 10. táblázat: A kezelés hatása az elsődleges összetett végpontra, azok összetevőire és a mortalitásra3 Placebo Empagliflozinb N 2 333 4 687 Az első CV halálozás, nem fatális MI vagy nem fatális stroke bekövetkezéséig eltelt idő) N (%) 282 (12,1) 490 (10,5) Kockázati arány vs. placebo (95,02%-os CI)* 0,86 (0,74, 0,99) A hatásosságra vonatkozó p-érték 0,0382 CV halálozás N (%) 137 (5,9) 172 (3,7) Kockázati arányvs. placebo (95%-os CI) 0,62 (0,49; 0,77) p- érték <0,0001 Nem fatális MI N (%) 121 (5,2) 213 (4,5) Kockázati arányvs. placebo (95%-os CI) 0,87 (0,70; 1,09) p-érték 0,2189 Nem fatális stroke N (%) 60 (2,6) 150 (3,2) Kockázati arányvs. placebo (95%-os CI) 1,24 (0,92; 1,67) p-érték 0,1638 Összhalálozás N (%) 194 (8,3) 269 (5,7) Kockázati arány vs. placebo (95%-os CI) 0,68 (0,57; 0,82) p- érték <0,0001 Nem-CV mortalitás N (%) 57 (2,4) 97 (2,1) Kockázati arányvs. placebo (95%-os CI) 0,84 (0,60; 1,16) CV = cardiovascularis, MI = myocardialis infarctus a Treated set (TS, kezelt betegcsoport), azok a betegek, akik legalább egy dózist kaptak a vizsgálati készítményből b Az empagliflozin 10 mg és 25 mg összevont dózisai * Mivel a vizsgálat adatain időközi elemzést végeztek, egy kétoldalú 95,02%-os konfidencia intervallumot alkalmaztak, amely p<0,0498 szignifikancia értéknek felel meg. 1. ábra Az EMPA-REG OUTCOME vizsgálatban a cardiovascu |
|
