Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta. Fehér vagy törtfehér színű, hosszúkás alakú, 17,6 × 8,1 mm méretű filmtabletta, egyik oldalán "93", másik oldalán "49" mélynyomású jelzéssel ellátva. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóTEVA Gyógyszergyár Zrt. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 850 mg metformin-hidroklorid filmtablettánként, mely megfelel 665,2 mg metforminnak. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Mag: magnézium-sztearát; vízmentes kolloid szilícium-dioxid; povidon K30. Bevonat: makrogol 400; titán-dioxid (E 171); hipromellóz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Praediabetes kezelése felnőtteknél, akiknél nagy a kockázata a manifeszt 2-es típusú diabetes mellitus kialakulásának (pl. károsodott glükóztolerancia (IGT), emelkedett éhgyomri plazma glükózszint (IFG) és az alábbiak bármelyike esetén: 60 év alatti életkor, BMI ?30 kg/m2, a családban első fokú rokonoknál előforduló diabetes, emelkedett trigliceridszintek, csökkent HDL-koleszterinszint, magas vérnyomás, HbA1c ?6,0%, terhességi diabetes a kórelőzményben). A 2-es típusú diabetes mellitus kezelése, különös tekintettel a túlsúlyos betegekre, amikor a diéta, illetve a testmozgás önmagában nem biztosítja a vércukorszint megfelelő szabályozását. * Felnőtteknél az Adimet alkalmazható monoterápia formájában, illetve más orális antidiabetikumokkal vagy inzulinnal kombinálva. * 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknél és serdülőknél az Adimet monoterápiában vagy inzulinnal kombinálva adható. A diabéteszes szövődmények csökkenését mutatták ki felnőtt, túlsúlyos, 2-es típusú diabéteszes betegeknél, akik a diéta sikertelenségét követően elsővonalbeli kezelésként metformin-terápiában részesültek (lásd 5.1 pont). Polycystás ovarium szindróma (PCOS) kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (GFR ? 90 ml/perc) Monoterápiaként praediabetes esetén Az ajánlott kezdő adag napi 1 filmtabletta (500 mg vagy 850 mg), mely szükség szerint napi 2 filmtabletta (naponta kétszer 500 mg vagy 850 mg) adagra emelhető. A dózis lassú, fokozatos növelése javítja a gasztrointesztinális toleranciát. A kezelőorvos határozza meg, ha a kezelést folytatni kell a rendszeres glikémiás kontroll, ill. a rizikófaktorok figyelembevételével. Monoterápiaként vagy egyéb orális antidiabetikumokkal kombinálva. Az ajánlott kezdő adag naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid étkezés közben vagy után. 10-15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. Az adagok lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A metformin-hidroklorid javasolt maximális adagja naponta 3 g, 3 adagra elosztva. Ha egy másik orális antidiabetikumról történő átállítást terveznek, akkor a másik gyógyszert el kell hagyni, és el kell kezdeni a metformin szedését a fent leírt adagban. Inzulinnal együtt történő alkalmazás A metformin és az inzulin alkalmazható kombinációban, a jobb vércukorszint-kontroll elérése céljából. A metformin-hidroklorid ajánlott kezdő adagja naponta 2-3-szor 500 mg vagy 850 mg, míg az inzulin dózisát a vércukorszint mérések alapján nem módosítják. Polycystás ovarium szindróma (PCOS) kezelése A szokásos adag naponta kétszer 850 mg metformin (2x1 db 850 mg filmtabletta). Idős betegek Idős betegek esetén a csökkent vesefunkció lehetősége miatt a metformin adagolását a vesefunkció alapján kell meghatározni. A vesefunkció rendszeres ellenőrzése szükséges (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás A GFR értékét a metformintartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. GFR ml/perc Maximális napi összdózis (2-3 részre elosztva) További megfontolások 60-89 3000 mg A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. 45-59 2000 mg A laktátacidózis kockázatát esetlegesen növelő tényezőket (lásd 4.4 pont) számba kell venni, mielőtt a metforminkezelés megkezdése felmerül. A kezdő dózis legfeljebb a maximális adag fele. 30-44 1000 mg < 30 - A metformin ellenjavallt. Gyermekek és serdülők Monoterápiaként vagy inzulinnal kombinálva Az Adimet 10 éves vagy annál idősebb gyermekeknek, illetve serdülőkorúaknak adható. Az ajánlott kezdő adag 500 mg vagy 850 mg metformin-hidroklorid naponta egyszer, étkezés közben vagy után. 10-15 nap után a dózist a vércukorszint mérések alapján kell módosítani. Az adagolás lassú emelése javíthatja a gasztrointesztinális toleranciát. A javasolt maximális adag naponta 2 g metformin-hidroklorid, 2-3 részre elosztva. Az alkalmazás módja Az Adimet 850 mg filmtablettát egészben, folyadékkal (pl. egy pohár vízzel), étkezés közben vagy után kell bevenni. Nem szabad szétrágni. Monitorozási javaslat Lásd a 4.4 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok * A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. * Diabéteszes prekóma, kóma és ketoacidózis. * Súlyos veseelégtelenség (GFR < 30 ml/perc). * Akut állapotok, melyek a veseműködést megváltoztathatják, pl. dehidráció, súlyos fertőzések, sokk. * Olyan betegségek, melyek szöveti hipoxiát eredményezhetnek (különösen akut betegség, vagy krónikus betegség rosszabbodása), mint pl. dekompenzált szívelégtelenség, légzési elégtelenség, közelmúltban lezajlott miokardiális infarktus, sokk. * Májelégtelenség, alkoholizmus, akut alkohol intoxikáció. * Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktát acidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény, leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódása következik be, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést esetlegesen akutan károsító gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők [non steroidal anti-inflammatory drugs, NSAIDs]) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, a rosszul beállított diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, hipoxiával társuló állapot, valamint laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus diszpnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az aszténia és a hipotermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Diagnózis A laktát acidózis kockázatára is gondolni kell olyan nem specifikus tünetek megjelenésekor, mint az emésztési zavarokkal, pl. hasi fájdalommal és súlyos fokú astheniával kísért izomgörcsök. Veseműködés A GFR értéket a kezelés megkezdése előtt és a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell (lásd 4.2 pont). A metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél a GFR < 30 ml/perc, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, ezért a kreatinin kiválasztást (ez a Cockcroft-Gault képlet alkalmazásával a szérum kreatininszintből számolható) vagy eGFR-t a terápia megkezdése előtt és a terápia során rendszeresen ellenőrizni szükséges: * legalább évente a normális vesefunkciójú betegeknél, * legalább 2-4-szer egy évben azoknál a betegeknél, akiknél a kreatinin-clearance a normál érték alsó határán van, illetve idős betegeknél. A csökkent veseműködés az idősek között gyakran előforduló, tünetmentes állapot. Különös óvatosság szükséges akkor, ha a veseműködés károsodhat, mint például dehidráció esetén, vagy vérnyomáscsökkentő-, vagy vízhajtó-, illetve nem-szteroid gyulladáscsökkentő (NSAID)-kezelés megkezdésekor. Ezekben az esetekben szintén javasolt ellenőrizni a vesefunkciót a metformin-kezelés megkezdése előtt. Szívműködés Szívelégtelenségben szenvedő betegek a hipoxia és az elégtelen veseműködés fokozott kockázatának vannak kitéve. Stabil, krónikus szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin rendszeres szív- és vesefunkció ellenőrzés mellett adható. Akut és instabil szívelégtelenségben szenvedő betegeknek a metformin adása ellenjavallt (lásd 4.3 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. Gyermekek és serdülők A 2-es típusú diabetes mellitus diagnózisát a metformin-kezelés megkezdése előtt igazolni kell. A metformin az egy évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok alapján a növekedésre és a pubertásra nem gyakorolt hatást, de erre vonatkozóan nem állnak rendelkezésre hosszú távú vizsgálati adatok. Ebből következően a metforminnal kezelt gyermekeknél - különösen prepubertáskort megelőzően - a gyógyszer ilyen jellegű hatásának nyomonkövetése indokolt. 10 és 12 év közötti gyermekek A gyermekekre és serdülőkre vonatkozó kontrollos klinikai vizsgálatokba mindössze 15 főt vontak be, akik 10 és 12 év közöttiek voltak. Habár a metformin hatásossága és biztonságossága ezen gyermekek esetében nem különbözött az idősebb gyermekekéhez, serdülőkéhez képest, a készítmény 10 és 12 év közötti gyermekeknek történő felírásakor különös óvatosság ajánlott. Egyéb óvintézkedések Minden betegnek folytatnia kell a nap során szabályosan elosztott szénhidráttartalmú diétáját. A túlsúlyos betegeknek energiaszegény diétát kell tartaniuk. A diabetes monitorozására szolgáló szokásos laboratóriumi teszteket rendszeresen el kell végezni. A metformin önmagában nem okoz hipoglikémiát; ugyanakkor óvatosság ajánlott, ha a gyógyszert inzulinnal vagy más orális antidiabetikumokkal (pl. szulfonilureákkal vagy meglitinidekkel) kombinációban adják. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A metformin-monoterápia nem okoz hipoglikémiát, ezért nem befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A beteget azonban figyelmeztetni kell a hipoglikémia kockázatára, ha a metformint egyéb antidiabetikummal (például szulfonilureákkal, inzulinnal, meglitinidekkel) kombinációban kapja. 4.9 Túladagolás Nem észleltek hipoglikémiát a metformin 85 g-os adagjáig, habár ilyen körülmények között laktát acidózis előfordult. Súlyos túladagolás vagy együttes kockázati tényezők laktát acidózist okozhatnak. A laktát acidózis sürgősségi állapotot jelent, és kórházi kezelést igényel. A laktát és a metformin szervezetből történő eltávolításának leghatékonyabb módja a hemodialízis. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Együttadása nem ajánlott Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. A laktát acidózis fokozott kockázata jelentkezik akut alkohol-intoxikáció esetén, különösen az alábbi esetekben: éhezés vagy alultápláltság, illetve májelégtelenség fennállásakor. Kerülni kell az alkohol fogyasztását és az alkoholtartalmú gyógyszerek szedését. Jódtartalmú kontrasztanyagok A jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása veseelégtelenséghez vezethet, amely a metformin felhalmozódásával, így a laktát acidózis fokozott kockázatával jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz (COX)-2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros ellenőrzése szükséges. Intrinszik hiperglikémiás aktivitással rendelkező gyógyszerek [például glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett) és szimpatomimetikumok] Gyakoribb vércukorszint-ellenőrzés elvégzésére lehet szükség, különösen a kezelés kezdetekor. Amennyiben szükséges, a metformin adagját módosítani kell ezen gyógyszerrel folytatott terápia alatt és annak abbahagyása esetén. Diuretikumok, különösképpen kacsdiuretikumok Növelhetik a laktát acidózis kialakulásának lehetőségét a vesefunkció esetleges csökkentése révén. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A kezelés kezdetekor a leggyakoribb mellékhatások a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság, amelyek később a legtöbb esetben maguktól elmúlnak. Ennek elkerülésére ajánlatos a metformin napi adagját 2-3 részre elosztani, és lassan emelni az adagokat. A következő mellékhatások jelentkezhetnek metformin-terápia mellett. Az előfordulási gyakoriságot a következőképpen határozták meg: Nagyon gyakori: ?1/10 Gyakori: ?1/100-<1/10 Nem gyakori: ?1/1000-<1/100 Ritka: ?1/10 000-<1/100 Nagyon ritka: <1/10 000 Nem ismert: a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon ritka: laktát acidózis (lásd 4.4 pont). A B12-vitamin felszívódása és szérumszintje csökken hosszan tartó metformin alkalmazás során. Ennek lehetőségét a megaloblasztos anémiában szenvedő betegeknél mérlegelni kell. Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori: ízérzés zavara. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori: emésztőrendszeri tünetek, mint a hányinger, hányás, hasmenés, hasi fájdalom és étvágytalanság. Ezek a mellékhatások a leggyakrabban a terápia megkezdésekor jelentkeznek, és a legtöbb esetben spontán rendeződnek. A mellékhatások megelőzése érdekében a metformint napi 2-3 részre elosztott dózisokban, étkezés közben vagy után javasolt bevenni. A dózis lassú emelése szintén javíthatja a gasztrointesztinális tolerálhatóságot. Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Nagyon ritka: májfunkciós eltérések, valamint hepatitisz izolált eseteiről számoltak be, amelyek a metformin elhagyását követően megszűnnek. A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Nagyon ritka: bőrreakciók, mint az eritéma, pruritusz és urtikária. Gyermekek és serdülők A szakirodalmi és forgalomba hozatalt követően gyűjtött adatok alapján, valamint a 10-16 év közötti, korlátozott számú gyermekpopuláció bevonásával végzett, 1 évig tartó kontrollos klinikai vizsgálatok eredményei szerint a mellékhatások természetükben és súlyosságukban hasonlóak voltak a felnőtteknél leírtakéhoz. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Vércukorszintet csökkentő gyógyszerek. Biguanidok ATC kód: A10BA02 Hatásmechanizmus A metformin egy antihiperglikémiás hatású biguanid, ami egyaránt csökkenti a bazális és posztprandiális vércukorszintet. Nem serkenti az inzulinszekréciót, ezért önmagában nem okoz hipoglikémiát. A metformin három módon fejtheti ki a hatását: * csökkenti a máj glükóztermelését, gátolva a glikoneogenezist és a glikogenolízist, * az izomban növeli az inzulinérzékenységet, elősegítve a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, * késlelteti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin serkenti az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz befolyásolásán keresztül. A metformin fokozza az eddig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) szállítókapacitását. Farmakodinámiás hatások Klinikai vizsgálatokban a metformin adását testsúly stabilizálódás vagy kismértékű testsúlyvesztés kísérte. Emberben - a vércukorszintet befolyásoló hatástól függetlenül - a metforminnak kedvező hatása van a lipid-metabolizmusra. Terápiás adaggal végzett kontrollos, közép- és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL-koleszterin és triglicerid szinteket. Klinikai hatásosság Az újonnan diagnosztizált 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél a 7-9% közötti kiindulási HbA1c-értékeket a metformin 2 éven át kb. 1,1-1,5%-kal csökkenti. Az éhgyomri vércukorszint-csökkenés mértéke ugyanezen időszak alatt 1,7 és 2,4 mmol/l (30-44 mg/dl) közötti. A metformin-kezelés csökkenti a makrovaszkuláris hosszú távú szövődmények kockázatát a túlsúlyos, 2-es típusú diabetesben szenvedő felnőtt betegeknél. Olyan túlsúlyos betegeknél, akiket a diéta eredménytelenségét követően metforminnal kezeltek, az eredmények elemzése a következőket mutatta: * Bármilyen, diabetesszel összefüggő szövődmény abszolút rizikójának csökkenése volt megfigyelhető a metformin csoportban (29,8 eset/1000 betegév), összevetve a csak diétán levő csoportéval (43,3 eset/ 1000 betegév), p=0,0023; összehasonlítva a szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoporttal (40,1 eset/1000 betegév), p=0,0034. * Szignifikáns csökkenés volt észlelhető a diabetesszel összefüggő mortalitás abszolút rizikójában: a metformin csoportban 7,5 eset/1000 betegév, a csak diétát tartó csoportban 12,7 eset/1000 betegév, p=0,017. * Szignifikáns csökkenés volt tapasztalható az összmortalitás abszolút rizikójában: a metformin csoportban 13,5 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 20,6 eset/1000 betegév (p=0,011). A szulfonilurea és inzulin monoterápiás csoportban 18,9/1000 betegév (p=0,021). * Szignifikáns csökkenés volt látható a miokardiális infarktus abszolút rizikójában: a metforminnal kezelt csoportban 11 eset/1000 betegév; a csak diétát tartó csoportban 18 eset/1000 betegév (p=0,01). Szulfonilureához másodvonalbeli terápiaként kombinációként adott metformin esetén nem volt kimutatható előnyös hatás. Az 1-es típusú diabetesben a metformin és az inzulin kombinációját alkalmazták egyes esetekben, de a kombináció klinikai előnyei hivatalosan nem igazolódtak. Az UKPDS vizsgálat 10 éves utánkövetése kimutatta, hogy azok a betegek, akik korai metformin-kezelésben részesültek, tartós előnyt élveztek azokkal szemben, akik csak a kezdeti vizsgálat befejezését követően kaptak metformin-kezelést. Jelentős kockázatcsökkenés volt kimutatható valamennyi diabetes-függő végpont (21%, p = 0,01), a cukorbetegséggel összefüggő mortalitás (30%, p = 0,01), a bármely okból bekövetkező halál (27%, P = 0,002) és a szívinfarktus (33%, P = 0,005) vonatkozásában. Gyermekek és serdülők Korlátozott létszámú, 10-16 év közötti gyermekeknél végzett kontrollos klinikai vizsgálatok, egy éves kezelés után a felnőttekéhez hasonló szénhidrát anyagcsereválaszt mutattak. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A metformin-hidroklorid tabletta orális alkalmazását követően a maximális plazmakoncentrációt (cmax) 2,5 órán belül éri el (tmax). Egészséges egyéneknél az abszolút biohasznosulás 500 mg-os vagy 850 mg-os metformin-hidroklorid tablettánál megközelítőleg 50-60%. Egyszeri orális adag bevételét követően a nem abszorbeálódott rész a székletben 20-30% volt. Orális alkalmazást követően a metformin felszívódása telíthető, és nem teljes. Feltételezhető, hogy a metformin felszívódásának farmakokinetikája nem lineáris. A javasolt metformin adagoknál és adagolási rend mellett a steady state plazmakoncentrációk 24-48 órán belül érhetők el, és ezek rendszerint 1 mikrogramm/ml-nél kisebbek. Kontrollos klinikai vizsgálatokban a maximális metformin plazmaszintek (cmax) nem haladták meg az 5 mikrogramm/ml-t, még maximális dózisnál sem. A táplálék enyhén elnyújtja a metformin felszívódását, és csökkenti annak mennyiségét. A 850 mg-os tabletta bevételét követően 40%-kal alacsonyabb plazmakoncentrációt, 25%-os AUC (görbe alatti terület)-csökkenést, és a csúcs plazmakoncentráció 35 perces meghosszabbodását lehetett észlelni. Ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Eloszlás A plazmafehérjéhez való kötődés elhanyagolható. A metformin bejut az eritrocitákba. A vérben észlelt csúcskoncentráció kisebb, mint a plazmacsúcs, és hozzávetőlegesen azonos időben jelentkezik. A vörösvértestek leginkább másodlagos megoszlási teret jelentenek. Az átlagos megoszlási térfogat (Vd) 63 és 276 l közé esik. Biotranszformáció A metformin változatlan formában ürül a vizelettel. Emberben metabolit nem volt kimutatható. Elimináció A metformin vese-clearance-e >400 ml/perc, ami arra utal, hogy a metformin glomeruláris filtrációval és tubuláris szekrécióval választódik ki. Egyszeri orális adagot követően, a látszólagos terminális eliminációs felezési idő mintegy 6,5 óra. Ha a vesefunkció károsodott, a metformin vese-clearance-e a kreatininével arányosan csökken, így az eliminációs felezési idő megnyúlik, ami a plazma metforminszintjének emelkedéséhez vezet. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás A rendelkezésre álló adatok közepesen súlyos vesekárosodásra vonatkozóan ritkák, és nem adnak megbízható becslést a metformin szisztémás expozíciójára ezen betegcsoport esetében, összehasonlítva a normál veseműködéssel. Ezért a dózismódosítást a klinikai hatásossági/tolerabilitási szempontok alapján kell megtenni (lásd 4.2 pont). Gyermekek és serdülők Egyszeri dózissal végzett vizsgálat: egyszeri 500 mg metformin-hidroklorid dózis adását követően gyermekkorú betegeknél hasonló farmakokinetikai profil észlelhető, mint egészséges felnőtteknél. Többszöri dózisokkal végzett vizsgálat: az adatok egy vizsgálatra korlátozódnak. 7 napon át, naponta kétszer 500 mg-os adagok alkalmazása beteg gyermekeknél 33%, illetve 40%-kal kisebb plazmakoncentrációt (cmax) és szisztémás felszívódást (AUC0-t) eredményezett, a 14 napig, napi kétszer 500 mg-os adagot szedő diabéteszes felnőtteknél észlelt értékekhez viszonyítva. Tekintettel arra, hogy az adagokat egyedileg, a vércukorszint alakulásához kell igazítani, a fentiek klinikai jelentősége korlátozott. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, ismételt adagolású dózistoxicitási, genotoxicitási, karcinogenitási, reprodukcióra kifejtett toxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 30 db / 120 db filmtabletta átlátszó vagy fehér, átlátszatlan PVC/PVDC//Al buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy keresztes) Osztályozás: II. csoport Kizárólag orvosi rendelvényhez kötött gyógyszer (V). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 3 év 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Teva Gyógyszergyár Zrt. 4042 Debrecen, Pallagi út 13. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMAI OGYI-T-6165/03 (30 db) OGYI-T-6165/04 (120 db) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. március 2. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. szeptember 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2021. március 12. 10 OGYÉI/71791/2020 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A terhesség alatt fennálló, nem kontrollált (terhességi vagy állandó) diabétesz a fejlődési rendellenességek és perinatális mortalitás fokozott kockázatával jár együtt. A rendelkezésre álló korlátozott számú adat nem jelezte a veleszületett rendellenességek fokozott kockázatát metformin alkalmazásakor terhes nők esetében. Állatkísérletek nem igazoltak károsító hatást a terhességre, embrionális-, fötális- és posztnatális fejlődésre és a szülésre vonatkozólag (lásd 5.3 pont). Ha a beteg terhességet tervez, és terhesség alatt ajánlatos a diabéteszt nem metforminnal kezelni, inkább inzulint kell adni, hogy a vércukorszint minél közelebb legyen a normális értékhez annak érdekében, hogy csökkentsék a magzati fejlődési rendellenességek kialakulásának kockázatát. Szoptatás A metformin kiválasztódik az emberi anyatejbe. Nem figyeltek meg káros mellékhatásokat anyatejjel táplált újszülötteknél, illetve csecsemőknél. Mivel azonban csupán korlátozott számú adat áll rendelkezésre, az anyatejjel történő táplálás nem javasolt metformin-kezelés ideje alatt. Meg kell fontolni a szoptatás befejezését, számításba véve a szoptatás előnyeit és a gyermeknél előforduló mellékhatás lehetséges kockázatát. Termékenység Hím és nőstény patkányok termékenységét nem befolyásolja metformin adása még 600 mg/ttkg/nap dózisban sem, amely megközelítőleg háromszorosa a maximálisan javasolt, testfelülethez viszonyított humán dózisnak. | 
