| SYNJARDY 12,5MG/1000MG FILMTABLETTA 30X1 BUB |  |
Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Filmtabletta (tabletta). Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta Sárgásfehér, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású "S5" jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán "850" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 19,2 mm, szélessége: 9,4 mm). Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta Barnássárga, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású "S5" jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán "1000" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 21,1 mm, szélessége: 9,7 mm). Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta Halvány rózsaszín, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású "S12" jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán "850" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 19,2 mm, szélessége: 9,4 mm). Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta Sötét barnáslila, ovális, mindkét oldalán domború, egyik oldalán mélynyomású "S12" jelzéssel és Boehringer Ingelheim-emblémával, másik oldalán "1000" jelzéssel ellátott filmbevonatú tabletta (tabletta hossza: 21,1 mm, szélessége: 9,7 mm). 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóBoehringer Ingelheim International GmbH Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta 5 mg empagliflozint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta 5 mg empagliflozint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta 12,5 mg empagliflozint és 850 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta 12,5 mg empagliflozint és 1000 mg metformin-hidrokloridot tartalmaz filmtablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Synjardy 5 mg/850 mg filmtabletta és a Synjardy 5 mg/1000 mg filmtabletta Tablettamag kukoricakeményítő kopovidon (névleges K-érték 28) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz makrogol 400 titán-dioxid (E171) talkum sárga vas-oxid (E172) Synjardy 12,5 mg/850 mg filmtabletta és a Synjardy 12,5 mg/1000 mg filmtabletta Tablettamag kukoricakeményítő kopovidon (névleges K-érték 28) vízmentes kolloid szilícium-dioxid magnézium-sztearát Filmbevonat hipromellóz makrogol 400 titán-dioxid (E171) talkum fekete vas-oxid (E172) vörös vas-oxid (E172) Javallat4.1 Terápiás javallatok A Synjardy a 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedő felnőttek számára javallott a diéta és a testmozgás kiegészítéseként: • olyan betegeknek, akiknek a monoterápiában alkalmazott metformin még tolerálható maximális dózisa mellett sem megfelelő a kontroll, • a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kombinálva, amikor a metformin és ezen gyógyszerek nem biztosítanak megfelelő kontrollt, • olyan betegeknek, akik már kapják külön tabletták formájában az empagliflozin és a metformin kombinációs kezelést. A kombinációkra vonatkozó klinikai eredményeket, és a glykaemiás kontrollra illetve a cardiovascularis eseményekre gyakorolt hatásokat, valamint a vizsgált populációra vonatkozó vizsgálati adatokat lásd a 4.4, 4.5 és az 5.1 pontban. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Normál veseműködésű felnőttek (eGFR ? 90 ml/perc/1,73 m2) A készítmény ajánlott dózisa naponta kétszer egy tabletta. A kezelés adagját egyénileg kell megállapítani a beteg aktuális terápiája, annak hatásossága és tolerálhatósága függvényében személyre szabottan, úgy hogy az empagliflozin javasolt napi dózisa 10 mg vagy 25 mg legyen és a metformin javasolt maximális dózisát ne lépje túl. Azoknál a betegeknél, ahol metformin (monoterápiában vagy a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel együtt adva) alkalmazása mellett a kontroll nem megfelelő Olyan betegeknél, akiknél a metformin önmagában vagy a diabetes kezelésére alkalmazott egyéb gyógyszerekkel kombinálva nem biztosít megfelelő kontrollt, a Synjardy javasolt kezdő dózisa tartalmazzon naponta kétszer 5 mg empagliflozint (napi dózis 10 mg), és a már szedett metformin dózisának megfelelő mennyiségű metformint. Azoknál a betegeknél, akik tolerálják a napi 10 mg empagliflozint,és szorosabb glykaemiás kontrollt igényelnek, a dózis napi 25 mg-ra emelhető. Ha a Synjardy-t szulfanilureával és/vagy inzulinnal kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében szükség lehet alacsonyabb szulfonilurea, illetve inzulin dózisok alkalmazására (lásd 4.5 és 4.8 pont). Empagliflozin és metformin tablettát együtt szedő betegek átállítása A metformint és az empagliflozint (10 mg vagy 25 mg-os teljes napi dózisban) külön tablettaként szedő betegeket arra a Synjardy hatáserősségre kell átállítani, ami a beteg által szedett napi dózisnak megfelelő empagliflozint és metformint tartalmazza, illetve azt a legjobban megközelíti (a rendelkezésre álló hatáserősségeket lásd a 2. pontban). Elfelejtett dózis Ha egy adag bevétele elmarad, akkor az adagot be kell venni, amint a betegnek eszébe jut, azonban nem szabad kétszeres dózist bevenni egyszerre. Ilyen esetben az elmaradt adagot ki kell hagyni. Különleges betegcsoportok Vesekárosodás Az empagliflozin glykaemiás hatásossága a veseműködéstől függ. A cardiovascularis kockázat csökkentése érdekében a standard ellátás kiegészítéseként 10 mg empagliflozint kell alkalmazni naponta egyszer azoknál a betegeknél, akiknél az eGFR 60 ml/perc/1,73 m2 alatt van (lásd 1. táblázat). Mivel a közepes fokú vesekárosodásban szenvedő betegeknél az empagliflozin glükózszintcsökkentő hatása gyengül, és a súlyos vesekárosodásban szenvedő betegeknél valószínűleg hiányzik, ezért ha további glykaemiás kontroll szükséges, megfontolandó egyéb antihyperglykaemiás gyógyszerek alkalmazása. Az eGFR-nek vagy CrCL (Kreatinin-clearance)-nek megfelelő dózismódosításra vonatkozó ajánlásokat lásd az 1. táblázatban. Az eGFR értékét a metformin-tartalmú készítménnyel folytatott kezelés megkezdése előtt és a kezelés során legalább évente ellenőrizni kell. A vesekárosodás további romlása szempontjából fokozott kockázatnak kitett betegeknél és időseknél a veseműködés gyakoribb, például 3-6 havonta történő ellenőrzése szükséges. Amennyiben nem áll rendelkezésre a Synjardy megfelelő hatáserősségű formája, a fix dózisú kombináció helyett az egyes monokomponenseket kell alkalmazni. 1. táblázat: Adagolás vesekárosodásban szenvedő betegeknéla eGFR [ml/perc/1,73 m2] vagy CrCL [ml/perc] Metformin Empagliflozin ? 60 A maximális napi dózis 3000 mg. A csökkenő veseműködéshez mérten megfontolandó az adagolás csökkentése. Kezdés 10 mg-os empagliflozinnal. A 10 mg-os empagliflozint toleráló betegeknél, ha további glykaemiás kontrollra van szükség, akkor a dózis 25 mg-ra emelhető. 45 - < 60 A maximális napi dózis 2000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. Kezdés 10 mg empagliflozinnal.b A kezelés folytatása 10 mg-os empagliflozinnal az empagliflozint már szedő betegeknél. 30 - < 45 A maximális napi dózis 1000 mg. A kezdő dózis legfeljebb a maximális dózis fele. Kezdés 10 mg empagliflozinnal.b A kezelés folytatása 10 mg-os empagliflozinnal az empagliflozint már szedő betegeknél. b < 30 A metformin ellenjavallt. Az empagliflozin nem javasolt. a Lásd 4.4, 4.8, 5.1 és 5.2 pont. b 2-es típusú diabetes mellitusban és igazolt cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél Májkárosodás Ez a gyógyszer májkárosodás esetén nem alkalmazható (lásd 4.3, 4.4 és 5.2 pont). Idősek Hatásmechanizmusa miatt az empagliflozin glykaemiás hatásossága vesekárosodás esetén csökken. Mivel a metformin a vesén keresztül választódik ki, és az idős betegek körében gyakoribb a csökkent veseműködés, ezért a Synjardy-t idős betegek körében elővigyázatossággal kell alkalmazni. A metforminhoz társult laktátacidózis megelőzése érdekében szükséges a veseműködés monitorozása, különösen az idős betegek körében (lásd 4.3 és 4.4 pont). 75 éves és idősebb betegek esetén figyelembe kell venni a volumendepléció fokozott kockázatát (lásd 4.4 és 4.8 pont). Gyermekek és serdülők A Synjardy biztonságosságát és hatásosságát gyermekek és serdülők (0-18 éves) esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A metforminnal összefüggő gastrointestinalis mellékhatások csökkentése érdekében a Synjardy-t naponta kétszer, étkezés közben kell bevenni. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. A betegeknek folytatnia kell az ajánlott diétát, amely egyenletes napi szénhidrátbevitelt biztosít. A túlsúlyos betegeknek továbbra is energiaszegény étrendet kell tartaniuk. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok • A készítmény hatóanyagaival vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. • Akut metabolikus acidózis bármely formája (például laktátacidózis, diabéteszes ketoacidózis) (lásd 4.4 pont). • Diabétesszes prekóma. • Súlyos veseelégtelenség (eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2) (lásd 4.2 és 4.4 pont). • A vesefunkció befolyásolására képes akut állapotok, például dehydratio, súlyos fertőzés, shock (lásd 4.4 és 4.8 pont). • Olyan betegségek, amelyek szöveti hypoxiát okozhatnak (különösen akut betegségek vagy krónikus betegségek rosszabbodása), például: dekompenzált szívelégtelenség vagy légzési elégtelenség, friss myocardialis infarctus, shock (lásd 4.4 pont). • Májkárosodás, akut alkohol intoxikáció, alkoholizmus (lásd 4.2 és 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Laktátacidózis A laktátacidózis, amely egy nagyon ritka, de súlyos metabolikus szövődmény,amely a leggyakrabban a veseműködés akut rosszabbodásakor, szív- és légzőszervi megbetegedésben vagy szepszisben lép fel. A veseműködés akut rosszabbodásakor a metformin felhalmozódik, ami növeli a laktátacidózis kockázatát. Dehidráció (súlyos hasmenés vagy hányás, láz vagy csökkent folyadékbevitel) esetén a metformin adagolását átmenetileg fel kell függeszteni, és ajánlott felvenni a kapcsolatot egészségügyi szakemberrel. Metforminnal kezelt betegeknél a veseműködést akutan károsítható gyógyszerek (például vérnyomáscsökkentők, vízhajtók és nem-szteroid gyulladáscsökkentők (NSAID-ok) adásának megkezdésekor elővigyázatosság szükséges. A laktátacidózis egyéb kockázati tényezői a túlzott alkoholfogyasztás, a májelégtelenség, nem megfelelően kontrollált diabétesz, a ketózis, a tartós éhezés és bármilyen, a hipoxiával társuló állapot, valamint a laktátacidózist kiváltani képes gyógyszerek együttadása (lásd 4.3 és 4.5 pont). A betegeket és/vagy a gondozóikat tájékoztatni kell a laktátacidózis kockázatáról. A laktátacidózisra jellemző az acidotikus dispnoe, a hasi fájdalom, az izomgörcsök, az asthenia és a hypothermia, amit kóma követ. Feltételezett tünetek esetén a betegnek abba kell hagynia a metformin szedését, és azonnal orvoshoz kell fordulnia. Diagnosztikai laboratóriumi eredmény a csökkent vér pH (< 7,35), az emelkedett plazma laktátszint (> 5 mmol/l), valamint az emelkedett anionrés és laktát/piruvát arány. Diabéteszes ketoacidosis Az SGLT2-inhibitorokkal, köztük empagliflozinnal kezelt betegeknél diabéteszes ketoacidosis (DKA) ritka eseteiről számoltak be, köztük életveszélyes és halálos kimenetelű esetekről is. A forgalomba hozatalt követően jelentett számos esetben atípusos formában, csak mérsékelten emelkedett, 14 mmol/l (250 mg/dl) alatti vércukorszintek mellett jelentkezett a kórállapot. Nem ismert, hogy az empagliflozin magasabb dózisai mellett nagyobb valószínűséggel jelentkezik-e a DKA. A diabéteszes ketoacidosis kockázatát olyan nem specifikus események fellépése esetén is mérlegelni kell, mint a hányinger, hányás, étvágytalanság, hasi fájdalom, rendkívüli szomjúság, légzési nehézség, zavartság, szokatlan fáradékonyság vagy aluszékonyság. Amennyiben ezek a tünetek fellépnek, a betegeknél azonnal vizsgálni kell a ketoacidosist a vércukorszinttől függetlenül. A DKA-gyanús vagy DKA-diagnosztizált betegeknél az empagliflozinnal végzett kezelést azonnal le kell állítani. Nagyobb sebészeti beavatkozások vagy súlyos akut betegség miatt hospitalizált betegeknél a kezelést meg kell szakítani. Ezeknél a betegeknél javasolt a ketontestek monitorozása, amihez a vérszint meghatározása előnyben részesítendő a vizeletszint meghatározáshoz képest. Az empagliflozin-kezelést újra lehet indítani, ha a ketontest-koncentráció normalizálódott és a beteg állapota stabilizálódott. Az empagliflozin alkalmazásának megkezdése előtt figyelembe kell venni a beteg kórelőzményében szereplő olyan egyéb tényezőket is, amelyek ketoacidosisra hajlamosíthatnak. A DKA magasabb kockázatának kitett betegek közé tartoznak a csekély béta-sejt rezervfunkcióval rendelkező betegek (például alacsony C-peptid-szinttel rendelkező, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek vagy felnőttek latens autoimmun diabétesze (latent autoimmune diabetes in adults, LADA) esetén, illetve olyan betegek, akiknek a kórelőzményében pancreatitis szerepel), a csökkent táplálékbevitelhez vagy súlyos dehidrációhoz vezető betegségekben szenvedő betegek, azok a betegek, akiknél csökkentik az inzulindózist, illetve akiknek akut betegség, műtét vagy alkohol abusus miatt fokozott az inzulinigényük. Ezeknél a betegeknél elővigyázatossággal alkalmazandók az SGLT2-inhibitorok. Azoknál a betegeknél, akiknél az SGLT2-inhibitor kezelés alatt korábban DKA alakult ki, nem javasolt az SGLT2-inhibitorral végzett kezelés újraindítása, kivéve, ha azonosítottak és kiküszöböltek valamilyen egyéb, egyértelmű kiváltó tényezőt. A Synjardy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegeknél nem alkalmazható. Egy 1-es típusú cukorbetegségben szenvedő betegekkel végzett klinikai vizsgálati program adatai az inzulin kiegészítéseként 10 mg és 25 mg empagliflozinnal kezelt betegeknél a DKA gyakoriságának emelkedését mutatták (gyakori előfordulással) a placebóhoz képest. Jódtartalmú kontrasztanyagok alkalmazása Jódtartalmú kontrasztanyagok intravaszkuláris alkalmazása kontrasztanyag-indukált nephropathiához vezethet, ami a metformin felhalmozódásával és a laktátacidózis kockázatának növekedésével jár. A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.5 pont). Vesekárosodás Hatásmechanizmusa miatt az empagliflozin glykaemiás hatásossága vesekárosodás esetén csökkent lesz. Az empagliflozin/metformin ellenjavallt azon betegeknél, akiknél az eGFR < 30 ml/perc/1,73 m2, és adását átmenetileg fel kell függeszteni olyan állapotokban, amelyek a veseműködést módosítják (lásd 4.3 pont). A veseműködés monitorozása A veseműködés alábbiak szerinti ellenőrzése javasolt: - az empagliflozin-/metformin-kezelés megkezdése előtt és a kezelés során időszakosan, azaz legalább évente (lásd 4.2 pont), - minden egyidejűleg alkalmazandó, a veseműködést esetlegesen negatívan befolyásoló gyógyszer alkalmazásának megkezdése előtt. Szívműködés A szívelégtelenségben szenvedő betegek körében nagyobb a hypoxia és a veseelégtelenség kockázata. Stabil krónikus szívelégtelenség esetén a Synjardy alkalmazható a szív- és a vesefunkció rendszeres monitorozása mellett. Akut és intstabil szívelégtelenségben a Synjardy alkalmazása ellenjavallt a metformin összetevő miatt. (lásd 4.3 pont). Sebészeti beavatkozások A metformin adását az általános, spinális vagy epidurális anesztéziával járó műtét idejére fel kell függeszteni. A készítmény leghamarabb 48 órával a műtét, illetve az orális táplálásra való visszatérés után adható újra, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult. A volumendepléció kockázata Az SGLT2-inhibitorok hatásmechanizmusa alapján a terápiás glycosuriát kísérő ozmotikus diuresis mérsékelt vérnyomáscsökkenéshez vezethet (lásd 5.1 pont). Ezért elővigyázatossággal szükséges eljárni az olyan betegeknél, akiknél egy empagliflozin okozta vérnyomásesés kockázatot jelenthet, például ismert cardiovascularis betegségben szenvedő vagy vérnyomáscsökkentőt szedő betegek esetében, akiknek az anamnesisében hypotensio fordult elő, illetve a 75 éves vagy annál idősebb betegeknél. Esetleges folyadékvesztéssel járó állapotok (pl. gastrointestinalis betegség) esetén javasolt a Synjardy-kezelésben részesülő beteg hidráltsági állapotának (pl. fizikális vizsgálattal, vérnyomásméréssel és laboratóriumi vizsgálatokkal, köztük a hematokritérték meghatározásával) és elektrolit egyensúlyának gondos monitorozása. A folyadékveszteség korrigálásáig megfontolandó a Synjardy-kezelés átmeneti megszakítása. Idősek Az empagliflozinnak a vizelettel történő glükózkiválasztásra gyakorolt hatását ozmotikus diuresis kíséri, ami befolyásolhatja a hidráltsági állapotot. A 75 éves és idősebb betegek esetében fokozott lehet a volumendepléció kockázata, ami miatt a volumendeplécióra hajlamosító gyógyszerek (pl. diuretikumok, ACE-gátlók) egyidejű alkalmazása esetén különös figyelmet kell fordítani az idősek folyadékbevitelére. Húgyúti fertőzések A forgalomba hozatalt követően szövődményes húgyúti fertőzések, köztük pyelonephritis vagy urosepsis eseteiről számoltak be az empagliflozinnal kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Szövődményes húgyúti fertőzések jelentkezése esetén megfontolandó a kezelés átmeneti felfüggesztése. A gát nekrotizáló fasciitise (Fournier-gangraena) SGLT2-gátlókat szedő nőknél és férfiaknál a forgalomba hozatalt követően a gát nekrotizáló fasciitisét (más néven Fournier-gangraena) jelentették. Ez egy ritka, de súlyos állapot, amely életveszélyes is lehet, és sürgős sebészeti beavatkozást, valamint antibiotikus kezelést igényel. A betegeket tájékoztatni kell arról, hogy forduljanak orvoshoz, ha a következő tünetek együttesét tapasztalják: fájdalom, érzékenység, erythema vagy duzzanat a nemi szervek vagy a gát területén, láz vagy rossz közérzet mellett. Tudni kell, hogy a nekrotizáló fasciitist megelőzheti húgy-ivarszervi fertőzés vagy gáttáji tályog. Fournier-gangraena gyanúja esetén abba kell hagyni a(z) Synjardy szedését, és azonnal meg kell kezdeni a kezelést (beleértve az antibiotikum-terápiát és a sebészi debridement eljárást). Alsó végtagi amputációk Egyéb SGLT2-inhibitorral végzett, hosszú távú klinikai vizsgálatokban az alsó végtagi amputációval (főként nagylábujj) járó esetek számának növekedését figyelték meg. Nem ismert, hogy ez a gyógyszercsoportra jellemző hatás-e. Mint minden cukorbetegnél, fontos a beteg tájékoztatása a megelőzési célú, rutinszerű lábápolásról. Májkárosodás Az empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során májkárosodásról is beszámoltak. A májkárosodás és az empagliflozin közötti ok-okozati kapcsolatot nem állapították meg. Emelkedett hematokrit-érték Az empagliflozin-kezelés alatt a hematokritérték emelkedését figyelték meg (lásd 4.8 pont). Krónikus vesebetegség Van tapasztalat a cukorbetegség empagliflozinnal való kezelésére krónikus vesebetegségben szenvedő betegeknél (eGFR ? 30 ml/perc/1,73 m2), albuminuriában szenvedő és albuminuriában nem szenvedő betegek esetében is. Az albuminuriában szenvedő betegeknél nagyobb lehet az empagliflozin-kezelés előnye. Laboratóriumi vizeletvizsgálatok A Synjardy hatásmechanizmusa miatt ezt a gyógyszert szedő betegek vizelete pozitív vizsgálati eredményt ad a glükózra nézve. Kölcsönhatás az 1,5-anhidroglucitol- (1,5-AG-) vizsgálattal A glykaemiás kontroll 1,5-AG-vizsgálattal történő monitorozása nem javasolt, mivel az SGLT2inhibitorokat szedő betegeknél az 1,5-AG mérése nem megbízható a glykaemiás kontroll mérésére. A glykaemiás kontroll ellenőrzésére alternatív módszerek alkalmazása ajánlott. B12-vitamin A metformin csökkentheti a szervezet B12-vitamin szintjét. A metformin adagjának, illetve a kezelés időtartamának növekedésével és/vagy olyan betegeknél, akiknél B12-vitamin-hiányt okozó ismert kockázati tényezők állnak fenn, megemelkedik az alacsony B12-vitamin-szint kockázata. B12vitamin-hiány gyanúja (pl. anaemia vagy neuropathia) esetén monitorozni kell a szérum B12-vitamin szintjét. A B12-vitamin szintjének időszakos monitorozására lehet szükség olyan betegeknél, akiknél a B12-vitamin hiányát okozó kockázati tényezők állnak fenn. A metformin-kezelést addig kell folytatni, ameddig az tolerálható, és nem ellenjavallt, valamint a B12-vitamin-hiány megfelelő korrekciós kezelését kell biztosítani a jelenlegi klinikai irányelveknek megfelelően. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Synjardy kismértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A betegek figyelmét fel kell hívni arra, hogy tegyenek óvintézkedéseket a gépjárművezetés és a gépek kezelése során jelentkező hypoglykaemia elkerülése érdekében, különösen akkor, ha a Synjardy-t szulfanilureával és/vagy inzulinnal együtt alkalmazzák. 4.9 Túladagolás Tünetek Empagliflozin Kontrollos klinikai vizsgálatokban az empagliflozin 800 mg-ig terjedő (a maximális napi dózis 32-szeresének megfelelő) egyszeri dózisainak egészséges önkénteseknél történt alkalmazása, valamint az empagliflozin 100 mg-ig terjedő (a maximális napi dózis 4-szeresének megfelelő) napi többszöri dózisainak 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél történt alkalmazása során toxicitás nem volt kimutatható. Az empagliflozin fokozza a glükóz kiválasztódását a vizeletbe, ami a vizeletmennyiség fokozódásához vezet. A vizeletmennyiség megfigyelt növekedése nem volt dózisfüggő, és klinikailag nem volt jelentős. 800 mg-t meghaladó dózisokkal nincsenek humán tapasztalatok. Metformin Hypoglykaemia még a metformin 85 g-os dózisainak alkalmazása során sem volt megfigyelhető, míg a laktátacidózis ilyen körülmények között már kialakult. A metformin jelentős túladagolása, illetve egyidejűleg fennálló kockázati tényezők laktátacidózishoz vezethetnek. A laktátacidózis sürgősségi állapot, és kórházban kezelendő (lásd 4.4 és 4.5 pont). Kezelés Túladagolás esetén gondoskodni kell a beteg klinikai állapotának megfelelő kezelés megkezdéséről. A laktát és a metformin eltávolításának leghatásosabb módja a haemodialysis. Az empagliflozin haemodialysissel történő eltávolíthatóságát nem vizsgálták. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Egészséges egyénekkel végzett vizsgálatban a többszöri adag empagliflozin és metformin együttes alkalmazása nem változtatja meg jelentősen az empagliflozin, illetve a metformin farmakokinetikáját. A Synjardy-val interakciós vizsgálatokat nem végeztek. Az alábbiakban az egyes hatóanyagokkal külön-külön végzett vizsgálatokból származó rendelkezésre álló adatok szerepelnek. Empagliflozin Farmakodinámiás interakciók Diuretikumok Az empagliflozin fokozhatja a tiazid diuretikumok és a kacsdiuretikumok diuretikus hatását, ezáltal növelheti a dehydratio és a hypotensio kockázatát (lásd 4.4 pont). Inzulin és inzulin-szekretagógok Az inzulin és inzulin-szekretagógok, például a szulfanilureák fokozhatják a hypoglykaemia kockázatát. Ezért, ha empagliflozinnal kombinációban alkalmazzák őket, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb inzulin vagy inzulin-szekretagóg dózisok alkalmazására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont). Farmakokinetikai interakciók Más gyógyszerek hatása az empagliflozinra In vitro adatok alapján az empagliflozin embernél elsődlegesen glükuronidációval metabolizálódik az UGT1A3, UGT1A8, UGT1A9 és UGT2B7 uridin-5'-difoszfoglükuronil-transzferáz enzimek által. Az empagliflozin szubsztrátja a humán OAT3, OATP1B1 és OATP1B3 uptake transzportereknek, de nem szubsztrátja az OAT1-nek és az OCT2-nek. Az empagliflozin szubsztrátja a P-glikoproteinnek (P-gp) és az emlőrák rezisztencia proteinnek (breast cancer resistance protein - BCRP). Az empagliflozin és - az UGT-enzimeket és az OAT3-fehérjét gátló - probenecid egyidejű alkalmazása során az empagliflozin maximális plazmakoncentrációja (Cmax) 26%-kal, a koncentrációidő görbe alatti terület (AUC) pedig 53%-kal növekedett. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az UGT-indukció (például rifampicin vagy fenitoin általi indukció) empagliflozinra gyakorolt hatását nem vizsgálták. Az UGT-enzimek ismert induktoraival történő egyidejű kezelés nem ajánlott, mivel az a gyógyszer hatásosságának csökkenését okozhatja. Ha az UGT-enzimek egy induktorát egyidejűleg kell alkalmazni, akkor a Synjardy-ra adott válasz értékelése érdekében a glykaemiás kontroll monitorozása javasolt. Egy gemfibrozillal - az OAT3- és az OATP1B1/1B3-transzporterek in vitro inhibitorával - végzett interakciós vizsgálatban kimutatták, hogy az empagliflozin Cmax értéke 15%-kal, az AUC-érték pedig 59%-kal emelkedett az egyidejű alkalmazást követően. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az OATP1B1/1B3 transzporterek rifampicin egyidejű alkalmazása által előidézett gátlása az empagliflozin Cmax-értékének 75%-os, az AUC-értéknek pedig 35%-os emelkedését eredményezte. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin-expozíció hasonló volt a P-gp-inhibitor verapamil egyidejű alkalmazása mellett, valamint anélkül is, ami arra utal, hogy a P-gp gátlása nem gyakorol semmilyen klinikailag jelentős hatást az empagliflozinra. Interakciós vizsgálatok arra utalnak, hogy az empagliflozin farmakokinetikáját nem befolyásolja a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a warfarin, a verapamil, a ramipril, a szimvasztatin, a toraszemid és a hidroklortiazid egyidejű alkalmazása. Az empagliflozin hatásai más gyógyszerekre Az empagliflozin fokozhatja a vese lítiumkiválasztását, ezáltal csökkentheti a vér lítiumszintjét. Az empagliflozin-kezelés megkezdése és a dózis módosítása után a szérum lítiumkoncentrációját gyakrabban kell monitorozni. A szérum lítiumkoncentrációjának monitorozása céljából, kérjük, utalja a beteget a lítiumot rendelő orvoshoz. In vitro vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gátolja, nem inaktiválja, illetve nem indukálja a CYP450 izoenzimeket. Az empagliflozin nem gátolja az UGT1A1, az UGT1A3, az UGT1A8, az UGT1A9, illetve az UGT2B7 enzimeket. Ezért a CYP450 és az UGT fő izoformáit érintő gyógyszerinterakciók előfordulása empagliflozin és ezen enzimek szubsztrátjainak egyidejű alkalmazásakor nem valószínű. Az empagliflozin terápiás dózisban nem gátolja a P-gp-t. In vitro vizsgálatok alapján nem valószínű, hogy az empagliflozin kölcsönhatásba lép a P-gp szubsztrát hatóanyagokkal. A P-gp szubsztrát digoxin és empagliflozin egyidejű alkalmazása során a digoxin AUC-értéke 6%-kal, Cmax értéke pedig 14%-kal nőtt. Ezeket a változásokat nem tekintették klinikailag jelentősnek. Az empagliflozin klinikailag jelentős plazmakoncentrációban in vitro nem gátolja a humán felvételi transzportereket, például az OAT3, az OATP1B1 és az OATP1B3 fehérjéket, ennek alapján e felvételi transzporterek szubsztrátjaival való gyógyszerinterakció nem valószínű. Egészséges önkéntesekkel végzett interakciós vizsgálatok alapján az empagliflozin nem gyakorol klinikailag releváns hatást a metformin, a glimepirid, a pioglitazon, a szitagliptin, a linagliptin, a szimvasztatin, a warfarin, a ramipiril, a digoxin, a diuretikumok és az orális fogamzásgátlók farmakokinetikájára. Metformin Együttadása nem javasolt Alkohol Az alkoholintoxikáció fokozza a laktátacidózis kockázatát, különösen éhezés, alultápláltság vagy májkárosodás fennállásakor. Organikus kation transzporterek (OCT) A metformin az OCT1- és OCT2-transzporternek egyaránt szubsztrátja. A metformin együttadása • OCT1-inhibitorokkal (például verapamil) csökkentheti a metformin hatásosságát. • OCT1-induktorokkal (például rifampicin) fokozhatja a metformin gastrointestinalis felszívódását és hatásosságát, • OCT2-inhibitorokkal (például cimetidin, dolutegravir, ranolazin, trimetoprim, vandetanib, iszavukonazol) csökkentheti a metformin renalis eliminációját, ezáltal a metformin plazmakoncentrációjának növekedéséhez vezethet, • az OCT1-et és OCT2-t egyaránt gátló gyógyszerekkel (például krizotinib, olaparib) módosíthatja metformin hatásosságát és renalis eliminációját. Ezért óvatosság javasolt, amennyiben ezeket a gyógyszereket metforminnal együtt adják, különösen vesekárosodásban szenvedő betegeknél, mivel a metformin plazmakoncentrációja megnövekedhet. Szükség esetén megfontolható a metformin dózisának módosítása, mivel az OCT-inhibitorok/-induktorok módosíthatják a metformin hatásosságát (lásd 4.2 és 4.4 pont). Jódtartalmú kontrasztanyagok A metformin adását fel kell függeszteni a vizsgálatot megelőzően vagy a vizsgálat idejére, és csak legalább 48 óra elteltével állítható vissza, akkor is csak abban az esetben, ha a veseműködést újra ellenőrizték, és az stabilnak bizonyult (lásd 4.2 és 4.4 pont). Óvatossággal adható kombinációk Egyes gyógyszerek, például az NSAID-ok, köztük a szelektív ciklooxigenáz- (COX) 2-inhibitorok, az ACE-gátlók, az angiotenzin-II-receptor-blokkolók, valamint a vízhajtók, különösen a kacsdiuretikumok károsan befolyásolhatják a veseműködést, és ezáltal növelhetik a laktátacidózis kockázatát. Ezen készítmények metforminnal történő együttes adásának megkezdésekor, illetve a kombinációs kezelés során a veseműködés szoros monitorozása szükséges. A glükokortikoidok (szisztémás vagy lokális alkalmazás mellett), a béta-2-agonisták és a diuretikumok intrinsic hyperglykaemiás aktivitással rendelkeznek. A betegeket tájékoztatni kell erről, és vércukorszintjüket gyakrabban kell monitorozni, főként az ilyen gyógyszerekkel történő kezelés kezdeti szakaszában. Szükség esetén az antihyperglykaemiás gyógyszer dózisát az egyéb gyógyszerrel történő kezelés során vagy annak abbahagyása esetén módosítani kell. Inzulin és inzulin-szekretagóg szerek Az inzulin és inzulin-szekretagóg szerek, például a szulfanilureák fokozhatják a hypoglykaemia kockázatát. Ezért, ha metforminnal kombinációban alkalmazzák, akkor a hypoglykaemia kockázatának csökkentése érdekében alacsonyabb inzulin vagy inzulin-szekretagóg dózisok alkalmazására lehet szükség (lásd 4.2 és 4.8 pont). 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása A klinikai vizsgálatok során mellékhatásként a leggyakrabban hypoglykaemiáról számoltak be inzulinnal és/vagy szulfanilureával való kombináció mellett, illetve gastrointestinalis tünetekről (hányinger, hányás, hasmenés, hasfájás és étvágytalanság). A metformin mellett alkalmazott empagliflozinnal végzett klinikai vizsgálatok során nem mutattak ki az egyes komponensekre jellemző mellékhatásokon kívül további mellékhatásokat. A mellékhatások táblázatos összefoglalása A mellékhatások abszolút gyakoriság szerint kerülnek felsorolásra. A gyakorisági kategóriákat az alábbiak szerint határozták meg: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), nagyon ritka (< 1/10 000), nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: A placebokontrollos vizsgálatokból és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származó mellékhatások (MedDRA szerinti) táblázatos felsorolása Szervrendszeri kategória Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Fertőző betegségek és parazitafertőzések Vaginalis moniliasis, vulvovaginitis, balanitis és egyéb genitalis fertőzések1, 2 Húgyúti fertőzés (beleértve a pyelonephritist vagy az urosepsist is)1,2 A gát nekrotizáló fasciitise (Fourniergangraena)a Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Hypoglykae mia (szulfanilure ával, vagy inzulinnal történő egyidejű alkalmazásk or)1 Szomjúság2 B12-vitamin szintjének csökkenése/B12 -vitamin-hiány3, a Diabeteses ketoacidosisa Laktátacidózis3 Idegrendszeri betegségek és tünetek Ízérzészavar3 Érbetegségek és tünetek Volumen- depléció1, 2, d Emésztőrendsze ri betegségek és tünetek Gastro- intestinalis tünetek3, 4 Székrekedés Máj- és epebetegségek, illetve tünetek A májfunkciós tesztek eltérései3 Hepatitis3 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Pruritus (generalizált)2,3 Kiütés Urticaria Angio-oedema Erythema3 Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Fokozott vizeletürítés1, 2 Dysuria2 Tubulo- interstitialis nephritis Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei A lipidek emelkedett szérumszintje2, b A vér emelkedett kreatininszintje/ csökkent glomerulusfiltrá ciós ráta1 A hematokritszint emelkedése2, c 2 Az empagliflozin monoterápia azonosított mellékhatásai 3 A metformin monoterápia azonosított mellékhatásai 4 Gastrointestinalis tünetek, például hányinger, hányás, diarrhoea, hasfájás és étvágytalanság jelentkeznek leggyakrabban a kezelés kezdetekor, és a legtöbb esetben spontán megoldódnak. a Lásd 4.4 pont b Az összkoleszterinszint átlagos százalékos emelkedése a kiindulási értékhez képest az empagliflozin 10 mg, 25 mg és placebo esetén sorrendben 5,0%; 5,2%, valamint 3,7% volt; a HDL-koleszterin emelkedése sorrendben 4,6%, 2,7% és -0,5% volt, az LDL- koleszterin emelkedése pedig 9,1%, 8,7%, valamint 7,8% volt. A trigliceridek szintje 5,4%; 10,8%, illetve 12,1%-kal emelkedett. c A hematokritérték kiinduláshoz képest mutatott átlagos változása 3,6%, illetve 4,0% volt 10 mg, illetve 25 mg empagliflozin dózis mellett a placebóval (0%) összehasonlítva. Az EMPA-REG Outcome vizsgálatban a hematokritértékek a kezelés befejezése utáni 30 napos követési periódust követően visszatértek a kiindulási szint közelébe. d A szívelégtelenségben szenvedő betegekkel végzett empagliflozin-vizsgálatok összesített adatai alapján (ahol a betegek fele 2-es típusú diabetes mellitusban szenvedett) nagyobb volt a volumendepléció gyakorisága ("nagyon gyakori": 11,4% az empagliflozin és 9,7% a placebo esetén), Egyes kiválasztott mellékhatások leírása Hypoglykaemia A hypoglykaemia előfordulási gyakorisága az egyes vizsgálatokban a háttérkezeléstől függött, és hasonló volt a metformin mellett alkalmazott empagliflozin, illetve placebocsoportokban, linagliptinnel és metforminnal kombinálva a standard kezelés kiegészítéseként, valamint empagliflozin és metformin kombinációt kapó, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél az önálló összetevőkként adott empagliflozinhoz és metforminhoz képest. Nagyobb gyakoriságot észleltek, amikor az empagliflozint metformin és egy szulfonilurea mellé adták (empagliflozin 10 mg: 16,1%, empagliflozin 25 mg: 11,5%, placebo: 8,4%), valamint amikor inzulin és metformin mellé adták (empagliflozin 10 mg: 31,3%, empagliflozin 25 mg: 36,2%, placebo 34,7%). Súlyos hypoglykaemia (beavatkozást igénylő események) A súlyos hypoglykaemia eseményeinek teljes gyakorisága alacsony (< 1%) és hasonló volt a metformin mellé empagliflozint, illetve placebót alkalmazó csoportokban, valamint empagliflozin és metformin kombinációt kapó, gyógyszeres kezelésben korábban nem részesült betegeknél az önálló összetevőkként és a standard kezelés kiegészítéseként adott empagliflozinhoz és metforminhoz képest. A súlyos hypoglykaemiás események a metformin és inzulin mellett alkalmazott 10 mg és 25 mg empagliflozin, valamint placebocsoportokban a betegek 0,5; 0, illetve 0,5%-ánál fordultak elő. A metformin- és egy szulfonilurea-kezelésben, illetve linagliptinnel és metforminnal együtt adott kombinációs kezelésben részesülő betegek körében nem fordult elő súlyos hypoglykaemiás esemény. Húgyúti fertőzés A nemkívánatos eseményként jelentett húgyúti fertőzések összesített gyakorisága nagyobb volt a metforminnal és a 10 mg empagliflozinnal kezelt csoportban (8,8%), mint 25 mg empagliflozin (6,6%), illetve a placebocsoportban (7,8%). A placebocsoporthoz hasonlóan az empagliflozincsoportban is gyakrabban számoltak be húgyúti fertőzésekről olyan betegeknél, akiknek az anamnézisében krónikus vagy visszatérő húgyúti fertőzések szerepeltek. A húgyúti fertőzések intenzitása (enyhe, közepesen súlyos, súlyos) hasonló volt a placebóval kezelt betegek esetében. A húgyúti fertőzéses esetek gyakrabban fordultak elő nők körében a 10 mg empagliflozin-kezelés esetén a placebóhoz képest, azonban 25 mg empagliflozin-kezelés esetén ez a különbség nem mutatkozott. A húgyúti fertőzések gyakorisága férfiak körében alacsony és egyenletes megoszlású volt a kezelési csoportok között. Vaginalis moniliasis, vulvovaginitis, balanitis és egyéb genitalis fertőzések Vaginalis moniliasisról, vulvovaginitisről, balanitisről és egyéb genitális fertőzésekről gyakrabban számoltak be a metformin mellett empagliflozinnal kezelt betegek esetében (10 mg empagliflozin: 4,0%, 25 mg empagliflozin: 3,9%) mint a placebocsoportban (1,3%), és nők körében gyakoribbak voltak az empagliflozin csoportban, mint a placebocsoportban. A gyakoriságban mutatkozó különbség férfiak esetében kevésbé volt kifejezett. A genitális fertőzések enyhe-közepes súlyosságúak voltak, súlyos fertőzés nem fordult elő. Fokozott vizeletürítés A hatásmechanizmus alapján várható fokozott vizeletürítést (például az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: pollakiuria, polyuria és nocturia) nagyobb gyakorisággal figyeltek meg a metformin-kezelés mellett 10 mg empagliflozinnal (3,0%), 25 mg empagliflozinnal (2,9%) kezelt betegeknél, mint metformin és placebo alkalmazása mellett (1,4%). A fokozott vizeletürítés többnyire enyhe vagy közepes intenzitású volt. A nocturia jelentési gyakorisága hasonló volt a placebo és az empagliflozin mellett (< 1%). Volumendepléció A volumendepléció összesített gyakorisága (amely tartalmazza az alábbi, előre meghatározott kifejezések alatt jelentett eseményeket: csökkent vérnyomás [ambulánsan mérve], csökkent szisztolés vérnyomás, dehydratio, hypotensio, hypovolaemia, orthostaticus hypotensio és syncope) alacsony volt a metformin mellett empagliflozinnal (empagliflozin 10 mg: 0,6%, empagliflozin 25 mg: 0,3%) és a placebóval (0,1%) kezelt betegeknél. Az empagliflozinnak a vizelettel történő glükózkiválasztásra gyakorolt hatását ozmotikus diuresis kíséri, ami 75 éves és idősebb betegeknél befolyásolhatja a hidráltsági állapotot. 75 éves és idősebb betegek körében volumendeplécióról egyetlen esetben számoltak be egy olyan beteg esetében, aki metformin-kezelés mellé kapott 25 mg empagliflozint. A vér emelkedett kreatininszintje/csökkent glomerulusfiltrációs ráta Azoknak a betegeknek az összesített gyakorisága, akiknél emelkedett volt a kreatininszint a vérben, és csökkent volt a glomerulusfiltrációs ráta, hasonló volt a metformin mellé kiegészítésként adott empagliflozin és a placebo alkalmazása mellett (a vér emelkedett kreatininszintje: 10 mg empagliflozin 0,5%, 25 mg empagliflozin 0,1%, placebo: 0,4%; csökkent glomerulusfiltárciós ráta: 10 mg empagliflozin 0,1%, 25 mg empagliflozin 0%, placebo: 0,2%. A metformin-terápia mellett, kiegészítő kezelésként alkalmazott empagliflozinnal kezelt betegeknél a kreatininszintben tapasztalt kezdeti emelkedés és a glomerulusfiltrációs rátában tapasztalt kezdeti csökkenés általában átmenetinek bizonyult a folyamatos kezelés mellett, illetve a kezelés leállítását követően reverzibilis volt. Ezzel összhangban az EMPA-REG OUTCOME vizsgálat empagliflozinnal kezelt betegeinél kezdetben az eGFR-érték csökkenését (átlag: 3 ml/perc/1,73 m2) tapasztalták. Ezt követően az eGFR-érték fennmaradt a kezelés folytatásakor. Az átlagos eGFR a kezelés leállítása után visszatért a kiindulási értékre, ami arra utal, hogy a vesefunció ezen változásaiban akut haemodinamikai változások játszhatnak szerepet. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Diabetes kezelésére használt gyógyszerek, orális vércukorszint csökkentő készítmények kombinációi, ATC-kód: A10BD20 Hatásmechanizmus A Synjardy két, egymást kiegészítő hatásmechanizmusú, 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegek glykaemiás kontrolljának javítására szolgáló antihyperglykaemiás gyógyszer kombinációja. Az egyik az empagliflozin, amely a nátrium-glükóz-kontranszporter 2 (SGLT2) inhibitora, a másik a biguanid osztályba tartozó metformin-hidroklorid. Empagliflozin Az empagliflozin az SGLT2 reverzibilis, nagyon hatékony (IC50 1,3 nmol) és szelektív kompetitív inhibitora. Az empagliflozin nem gátolja a perifériás szövetekbe irányuló glükóztranszport szempontjából fontos egyéb glükóztranszportereket, és 5000-szer szelektívebb az SGLT2-vel szemben, mint a bélben történő glükózfelszívódásért felelős legfontosabb transzporterrel, az SGLT1-gyel szemben. Az SGLT2 nagymértékben expresszálódik a vesében, míg más szövetekben nagyon gyengén vagy egyáltalán nem expresszálódik. Főként ez a transzporter felelős a glükóz glomerulusfiltrátumból a keringésbe történő reabszorpciójáért. 2-es típusú diabetesben és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetében nagyobb mennyiségű glükóz filtrálódik és reabszorbeálódik. Az empagliflozin a renalis glükózreabszorpció csökkentésével javítja a glykaemiás kontrollt a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. A vesék által ezzel a glycuresis-mechanizmussal kiválasztott glükóz mennyisége a vércukorszinttől és a GFR-től függ. A 2-es típusú diabéteszben és hyperglykaemiában szenvedő betegek esetén az SGLT2 gátlása a glükózfelesleg vizelettel történő kiválasztását eredményezi. Emellett az empagliflozin fokozza a nátrium kiválasztását, ami ozmotikus diuresist és intravascularis volumencsökkenést eredményez. 2-es típusú diabéteszben szenvedő betegeknél a vizelettel történő glükózkiválasztás azonnal megnő az empagliflozin első adagja után, és a 24 órás adagolási intervallum során folyamatos marad. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a 4 hetes kezelési időszak végéig fennmaradt, és mértéke átlagosan körülbelül 78 g/nap volt 25 mg empagliflozin esetén. A vizelettel történő fokozott glükózürítés a plazma glükózszintjének azonnali csökkenését eredményezte a 2-es típusú diabetesben szenvedő betegeknél. Az empagliflozin az éhomi és a postprandialis plazma glükózszintet egyaránt csökkenti. Az empagliflozin hatásmechanizmusa független a béta-sejt-funkciótól és az inzulinúttól, ami hozzájárul a hypoglykaemia kockázatának csökkentéséhez. A béta-sejt funkció helyettesítő markereinek, például a Homeostasis Model Assessment-ß (HOMA-ß) markernek a javulását észlelték. Ezenkívül a vizelettel történő glükózkiválasztás beindítja a kalóriaégetést, ami a testzsír és a testtömeg csökkenésével jár. Az empagliflozin alkalmazása mellett megfigyelt glycosuriát enyhe diuresis kíséri, ami hozzájárulhat a vérnyomás tartós, mérsékelt csökkenéséhez. Az empagliflozin szedése során megfigyelt glucosuria, natriuresis és ozmotikus diuresis hozzájárulhatnak a cardiovascularis kimenetel javulásához. Metformin A metformin egy antihiperglykaemiás hatással rendelkező biguanid, amely mind a bazális, mind a posztprandiális plazma glükózszintet csökkenti. Nem stimulálja az inzulinszekréciót, ezért nem okoz hypoglykaemiát. A metformin hatása 3 hatásmechanizmuson keresztül fejti ki hatását: • csökkenti a máj glükóztermelését a glükoneogenezis és a glükogenolízis gátlásával, • az izmokban az inzulinérzékenység fokozásával elősegíti a perifériás glükózfelvételt és felhasználást, • valamint csökkenti a glükóz bélből történő felszívódását. A metformin stimulálja az intracelluláris glikogénszintézist a glikogén-szintáz enzimen keresztül. A metformin az ezidáig ismert összes típusú membrán glükóztranszporter (GLUT) transzportkapacitását fokozza. Embernél a glükózanyagcserére gyakorolt hatásától függetlenül a metformin a lipidmetabolizmust is kedvezően befolyásolja. Terápiás dózissal végzett kontrollos, közép és hosszú távú klinikai vizsgálatok igazolták, hogy a metformin csökkenti az összkoleszterin-, LDL koleszterin- és trigliceridszinteket. Klinikai hatásosság és biztonságosság Mind a glykaemiás kontroll javítása, mind a cardiovascularis morbiditás és mortalitás csökkentése lényeges része a 2-es típusú diabetes kezelésének. A glykaemiás hatásosságot és a cardiovascularis kimenetelt 9, kettősvak, placebo- vagy aktívkontrollos, legalább 24 hetes klinikai vizsgálat keretében összesen 10 366, 2-es típusú diabéteszben szenvedő, olyan betegeknél értékelték, akik közül 2950-en kaptak metformin-kezelés mellé 10 mg empagliflozint, és 3701-en 25 mg empagliflozint. Közülük 266 vagy 264 beteg kapott 10, illetve 25 mg empagliflozint a metformin plusz inzulin-kezelés mellé. Az empagliflozinnal végzett kezelés, metformin kombinációban, egyéb antidiabetikus készítménnyel (pioglitazonnal, szulfanilureával, DPP-4 inhibitorral és inzulinnal) vagy anélkül a HbA1c-szint, az éhomi plazmaglükózszint, a testtömeg, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás klinikailag jelentős javulásához vezetett. 25 mg empagliflozin alkalmazásával a betegek nagyobb hányada érte el a 7% alatti HbA1c célértéket, és kevesebb beteg szorult glykaemiás sűrgősségi kezelésre a 10 mg empagliflozin és a placebo mellett megfigyeltekhez képest. 75 éves és idősebb betegek körében az empagliflozin-kezelés alatt a HbA1c-szint számszerűleg kisebb mértékű csökkenését figyelték meg. Minél magasabb volt a kiindulási HbA1c, annál nagyobb mértékben csökkent a HbA1c. Emellett az empagliflozin a standard kezelés kiegészítéseként alkalmazva csökkentette a cardiovascularis mortalitást a 2-es típusú diabetesben és cardiovascularis betegségben szenvedő betegeknél. Metformin, szulfonilurea és pioglitazon mellé kiegészítésként adott empagliflozin A metformin mellé, a metformin-szulfonilurea kombináció mellé vagy a metforminnal együtt adott pioglitazon mellé kiegészítő kezelésként adott empagliflozin a HbA1c-szint és a testtömeg statisztikailag jelentős (p< 0,0001) csökkenését okozta a placebóhoz képest (3. táblázat). Ezen kívül a placebóhoz képest klinikai szempontból jelentősen csökkentette az éhomi plazmaglükózszintet, valamint a szisztolés és a diasztolés vérnyomást is. E vizsgálatok kettősvak, placebokontrollos meghosszabbításában a HbA1c értékben, a testtömegben és a vérnyomásban bekövetkezett csökkenés a 76. hétig fennmaradt. 3. táblázat: A 24 hetes placebokontrollos vizsgálatok hatásossági eredményei Kiegészítésként metformin-kezelés melléa Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 207 217 213 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 7,90 7,94 7,86 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,13 -0,70 -0,77 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,57* (-0,72; -0,42) -0,64* (-0,79; -0,48) N 184 199 191 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 12,5 37,7 38,7 N 207 217 213 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 79,73 81,59 82,21 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,45 -2,08 -2,46 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -1,63* (-2,17; -1,08) -2,01* (-2,56, -1,46) N 207 217 213 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)2 Kiindulási érték (átlag) 128,6 129,6 130,0 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,4 -4,5 -5,2 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -4,1* (-6,2; -2,1) -4,8* (-6,9; -2,7) Kiegészítésként metforminból és egy szulfonilureából álló terápia melléa Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 225 225 216 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,15 8,07 8,10 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,17 -0,82 -0,77 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,64* (-0,79; -0,49) -0,59* (-0,74; -0,44) N 216 209 202 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 9,3 26,3 32,2 N 225 225 216 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 76,23 77,08 77,50 Változás a kiindulási értékhez képest2 -0,39 -2,16 -2,39 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -1,76* (-2,25; -1,28) -1,99* (-2,48; -1,50) N 225 225 216 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)3 Kiindulási érték (átlag) 128,8 128,7 129,3 Változás a kiindulási értékhez képest1 -1,4 -4,1 -3,5 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -2,7 (-4,6; -0,8) -2,1 (-4,0; -0,2) Kiegészítésként pioglitazon + metformin-kezelés melléb Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 124 125 127 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,15 8,07 8,10 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,11 -0,55 -0,70 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,45* (-0,69; -0,21) -0,60* (-0,83; -0,36) N 118 116 123 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 8,5 22,4 28,5 N 124 125 127 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 79,45 79,44 80,98 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,40 -1,74 -1,59 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -2,14* (-2,93; -1,35) -2,00* (-2,78; -1,21) N 124 125 127 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)2, 4 Kiindulási érték (átlag) 125,5 126,3 126,3 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,8 -3,5 -3,3 Különbség placebóhoz képest1 (95%-os CI) -4,2** (-6,94; -1,53) -4,1** (-6,76; -1,37) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával bAz egyeidejű metformin-kezelésben részesülő betegek csoportjának alcsoporti elemzése (teljes elemzési halmaz, utolsó mért érték felhasználása) Empagliflozin metforminnal kombinációban, e hatóanyagokkal korábban nem kezelt betegeknél Végeztek egy faktoriális elrendezésű, 24 hetes időtartamú vizsgálatot a empalgliflozin hatásosságának és biztonságosságának értékeléséree hatóanyagokkal korábban nem kezelt betegeknél. A metforminnal kombinációban adott empagliflozin-kezelés (5 mg és 500 mg; 5 mg és 1000 mg; 12,5 mg és 500 mg, valamint 12,5 mg és 1000 mg naponta kétszer adva) a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns mértékű javulását eredményezte (4. táblázat), valamint az éhomi vércukorszint (a külön összetevőkként történő alkalmazáshoz képest) és a testtömeg (metforminhoz képest) nagyobb mértékű csökkenését idézte elő. 4. táblázat: A metformin és empagliflozin kombinációját az önállóan adott készítményekkel összehasonlító vizsgálat hatásossági eredményei 24 hét elteltévela Empagliflozin 10 mgb Empagliflozin 25 mgb Metforminc + Met 1000 mgc + Met 2000 mgc Met nélkül + Met 1000 mgc + Met 2000 mgc Met nélkül 1000 mg 2000 mg N 161 167 169 165 169 163 167 162 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 8,68 8,65 8,62 8,84 8,66 8,86 8,69 8,55 Változás a kiindulási értékhez képest1 -1,98 -2,07 -1,35 -1,93 -2,08 -1,36 -1,18 -1,75 Empagliflozinnal történő összehasonlítás (95%osCI)1 -0,63* (--0,86; -0,40) -0,72* (-0,96; -0,49) -0,57* (-0,81; -0,34) -0,72* (-0,95; -0,48) Metforminnal történő összehasonlítás (95%-os CI)1 -0,79* (-1,03; -0,56) -0,33* (-0,56; -0,09) -0,75* (-0,98; -0,51) -0,33* (-0,56; -0,10) Met = metformin; empa = empagliflozin 1 a kiindulási értékre korrigált átlag a Az elemzéseket a teljes elemzési csoporton (full analysis set, FAS) végezték, a megfigyelt esetek (observed cases, OC) módszerét alkalmazva b Metforminnal együtt történő alkalmazás esetén két, egyenlő részre elosztott napi dózisban adva c Két, egyenlő részre elosztott napi dózisban adva *p?0,0062 a HbA1c tekintetében Empagliflozin a metforminnal és linagliptinnel nem megfelelően beállított betegeknél Metformin és 5 mg linagliptin mellett nem megfelelően beállított betegeknél a 10 mg vagy 25 mg empagliflozinnal végzett kezelés a HbA1c-érték és a testtömeg egyaránt statisztikailag szignifikáns (p < 0,0001) csökkenését idézte elő a placebóhoz képest (5. táblázat). Ezen kívül az éhomi plazma glükózszint, valamint a szisztolés és diasztolés vérnyomás klinikailag számottevő csökkenését eredményezte a placebóhoz képest. 5. táblázat: Metforminnal és 5 mg linagliptinnel nem megfelelően beállított betegek bevonásával végzett, 24 hetes, placebokontrollos vizsgálat hatásossági eredményei Metformin és 5 mg linagliptin mellé kiegészítésként adva Placebo5 Empagliflozin6 10 mg 25 mg N 106 109 110 HbA1c (%)3 Kiindulási érték (átlag) 7,96 7,97 7,97 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,14 -0,65 -0,56 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) -0,79* (-1,02; --,55) -0,70* (-0,93; -0,46) N 100 100 107 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 17,0 37,0 32,7 N 106 109 110 Testtömeg (kg)3 Kiindulási érték (átlag) 82,3 88,4 84,4 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,3 -3,1 -2,5 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) -2,8* (-3,5; -2,1) -2,2* (-2,9; -1,5) N 106 109 110 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)4 Kiindulási érték (átlag) 130,1 130,4 131,0 Változás a kiindulási értékhez képest1 -1,7 -3,0 -4,3 Különbség a placebóhoz képest (95%-os CI) -1,3 (-4,2; 1,7) -2,6 (-5,5; 0,4) 1 A kiindulási értékre korrigált átlag 2 A statisztikai szignifikancia értékelésére nem került sor; a másodlagos végpontok esetén nem része a szekvenciális elemzési eljárásnak 3 A teljes elemzési csoporton (megfigyelt esetek) végzett MMRM modellben szerepelt a kiindulási HbA1c-érték, a kiindulási eGFR (MDRD), a földrajzi régió, a vizit, a kezelés és a kezelés-vizit kölcsönhatás. A tömeg esetében a kiindulási érték lett bevonva. 4 Az MMRM modellben lineáris kovariánsként a kiindulási szisztolés vérnyomás és a kiindulási HbA1c-érték, fix hatásként pedig az eGFR, a földrajzi régió, a kezelés, a vizit és a kezelés-vizit kölcsönhatás szerepelt. 5 A placebocsoportba randomizált betegek placebót kaptak 5 mg linagliptinnel együtt, metformin háttérkezelés mellett 6 Az empagliflozin 10 mg vagy 25 mg csoportokba randomizált betegek 10 mg vagy 25 mg empagliflozint és 5 mg linagliptint kaptak metformin háttérkezelés mellett * p-érték <0,0001 A betegek előre meghatározott, 8,5%-os vagy e feletti kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező alcsoportjában 24 hét elteltével -1,3% volt a HbA1c kiindulási értékéhez képest bekövetkezett változás a 10 mg, illetve 25 mg empagliflozin mellett (p < 0,0001) a placebóhoz képest. A metformin mellé kiegészítésként adott empagliflozinra vonatkozó 24 hónapos adatok glimepiriddel összehasonlítva A 25 mg empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát glimepiridével (legfeljebb napi 4 mg) összehasonlító vizsgálat során, amelybe olyan betegeket vontak be, akiknél az önmagában alkalmazott metformin mellett nem volt kielégítő a glykaemiás kontroll, a naponta alkalmazott empagliflozinkezelés a glimepiridhez képest nagyobb mértékben csökkentette a HbA1c-szintet (6. táblázat), valamint az éhomi plazma glükózszint klinikailag jelentős csökkenését eredményezte. A naponta adagolt empagliflozin statisztikaliag jelentős mértékben csökkentette a testtömeget, a szisztolés és diasztolés vérnyomást, valamint statisztikailag szignifikáns mértékben kisebb volt a hypoglykaemiás eseményeket tapasztaló betegek aránya a glimepirid csoportban tapasztalhatóhoz képest (2,5% az empagliflozin, 24,2% a glimepirid esetén, p< 0,0001). 6. táblázat: A metformin mellé adott empagliflozin és glimepirid hatásosságát összehasonlító aktív-kontrollos vizsgálat eredményei a 104. hétena 25 mg empagliflozin Glimepiridb N 765 780 HbA1c (%) Kiindulási érték (átlag) 7,92 7,92 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,66 -0,55 Különbség a glimepiridhez képest1 (97,5%os CI) -0,11* (-0,20; -0,01) N 690 715 A 7% alatti HbA1c-értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között2 33,6 30,9 N 765 780 Testtömeg (kg) Kiindulási érték (átlag) 82,52 83,03 Változás a kiindulási értékhez képest1 -3,12 1,34 Különbség a glimepiridhez képest1 (97,5%os CI) -4,46** (-4,87; -4,05) N 765 780 Szisztolés vérnyomás (Hgmm)3 Kiindulási érték (átlag) 133,4 133,5 Változás a kiindulási értékhez képest1 -3,1 2,5 Különbség a glimepiridhez képest1 (97,5%os CI) -5,6** (-7,0; -4,2) a A teljes elemzési halmazon végezve a glykaemiás sürgősségi kezelés alkalmazása előtti utolsó mért érték felhasználásával b Legfeljebb 4 mg glimepirid 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 A szekvenciális megerősítő próbák során a statisztikai szignifikanciát nem vizsgálták 3 Utolsó észlelt adatok (LOCF - last observation carried forward) az antihipertenzív sűrgősségi kezelés miatti kizárás után *a non-inferioritásra vonatkozó p-érték< 0,0001 és a szuperioritásra vonatkozó p-érték = 0,0153. **p-érték< 0,0001 Kiegészítésként inzulin-terápia mellé Empagliflozin a napi többszöri inzulin kiegészítéseként A metforminnal együtt alkalmazott napi többszöri inzulinkezelés kiegészítéseként adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettősvak, placebokontrollos, 52 hetes időtartamú vizsgálat keretében értékelték. Az első 18 hét és az utolsó 12 hét során az inzulin adagját állandó értéken tartották, de a 19. és a 40. hét között úgy állították be, hogy a preprandialis glükózszint 100 mg/dl (5,5 mmol/l) alatt, a postprandialis glükózszint pedig 140 mg/dl (7,8 mmol/l) alatt legyen. A 18. hétre az empagliflozin a HbA1c-érték placebóhoz viszonyított statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte (7. táblázat). Az 52. hétre az empagliflozin-kezelés a HbA1c-érték és az inzulinigény statisztikailag szignifikáns csökkenését okozta a placebóhoz képest, valamint csökkentette a testtömeget. 7. táblázat: A metforminnal együtt alkalmazott napi többszöri inzulinadagok kiegészítéseként adott empagliflozin placebokontrollos vizsgálatának hatásossági eredményei a 18. és az 52. hét között Placebo Empagliflozin 10 mg 25 mg N 135 128 137 HbA1c (%) a 18. hétena Kiindulási érték (átlag) 8,29 8,42 8,29 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,58 -0,99 -1,03 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,41* (-0,61; -0,21) -0,45* (-0,65; -0,25) N 86 84 87 HbA1c (%) az 52. hétenb Kiindulási érték (átlag) 8,26 8,43 8,38 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,86 -1,23 -1,31 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,37** (-0,67; -0,08) -0,45* (-0,74; -0,16) N 84 84 87 A 7% alatti HbA1c- értéket elérő betegek aránya (%) a 7%-os vagy magasabb kiindulási HbA1c-értékű betegek között az 52. hétenb, 2 27,4 41,7 48,3 N 86 83 86 Inzulin dózis (NE/nap) az 52. hétenb, 3 Kiindulási érték (átlag) 91,01 91,77 90,22 Változás a kiindulási értékhez képest1 12,84 0,22 -2,25 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -12,61** (-21,43; -3,80) -15,09** (-23,79; - 6,40) N 86 84 87 Testtömeg (kg) az 52. hétenb Kiindulási érték (átlag) 97,78 98,86 94,93 Változás a kiindulási értékhez képest1 0,42 -2,47 -1,94 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -2,89* (-4,29; -1,49) -2,37* (-3,75; -0,98) a Az egyeidejű metformin-kezelésben részesülő betegek csoportjának alcsoporti elemzése (teljes elemzési halmaz, utolsó mért érték felhasználása) bAz egyeidejű metformin-kezelésben részesülő betegek csoportjának alcsoporti elemzése (protokoll szerinti populáció, utolsó mért érték felhasználása) 1 A kiindulási értékkel korrigált átlag 2 A szekvenciális megerősítő próbák során a statisztikai szignifikanciát nem vizsgálták 3 19-40. hét: a célérték elérésére irányuló kezelés az inzulinadag beállításával az előre meghatározott glükóz célértékek elérése érdekében (preprandialis < 100 mg/dl [5,5 mmol/l], postprandialis < 140 mg/dl [7,8 mmol/l]) ** p-érték ? 0,0005 **p-érték< 0,005 Bázisinzulin kiegészítéseként alkalmazott empagliflozin A metforminnal együtt alkalmazott bázisinzulin kiegészítéseként adott empagliflozin hatásosságát és biztonságosságát egy kettősvak, placebokontrollos, 78 hetes időtartamú vizsgálatban értékelték. Az első 18 hét során az inzulin adagját állandó értéken tartották, de úgy állították be, hogy az éhomi plazma glükózszint 110 mg/dl alatt legyen a következő 60 hétben. A 18. hétre az empagliflozin a HbA1c-érték statisztikailag szignifikáns javulását eredményezte. Az empagliflozinnal kezelt, és a ? 7,0% kiindulási HbA1c-értékkel rendelkező betegek nagyobb aránya érte el a 7% alatti HbA1c célértéket a placebocsoporthoz viszonyítva (8. táblázat). A 78. héten az empagliflozin által okozott HbA1c-szint-csökkenés és inzulinspóroló hatás fennmaradt. Emellett az empagliflozin csökkentette az éhomi plazma glükózszintet, a testtömeget és a vérnyomást. 8. táblázat: A metforminnal együtt alkalmazott napi többszöri bázisinzulin dózisok kiegészítéseként adott empagliflozin placebokontrollos vizsgálatának hatásossági eredményei a 18. és a 78. hétena Placebo Empagliflozin 10 mg Empagliflozin 25 mg N 96 107 99 HbA1c (%) a 18. héten Kiindulási érték (átlag) 8,02 8,21 8,35 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,09 -0,62 -0,72 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,54* (-0,77; -0,30) -0,63* (-0,88; -0,39) N 89 105 94 HbA1c (%) a 78. héten Kiindulási érték (átlag) 8,03 8,24 8,29 Változás a kiindulási értékhez képest1 -0,08 -0,42 -0,71 Különbség placebóhoz képest1 (97,5%-os CI) -0,34** (-0,64; -0,05) -0,63* (-0,93; -0,33) N 89 105 94 Bázisinzulin dó |
|
