Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, monoklonális antitestek, és antitest-gyógyszer konjugátumok, egyéb monoklonális antitestek és antitest-gyógyszer konjugátumok. ATC kód: L01FX08.

Hatásmechanizmus
Az elotuzumab egy immunstimuláló, humanizált IgG1 monoklonális antitest, ami specifikusan a szignalizációs lymphocyta aktivációs molekulacsalád 7. tagját (SLAMF7 proteint) célozza. A SLAMF7 nagymértékben expresszálódik a myeloma multiplex sejteken, függetlenül a citogenetikai rendellenességektől. A SLAMF7 a természetes killer-sejteken (natural killer - NK), az egészséges plazmasejteken és egyéb immunsejteken, köztük bizonyos T sejt alcsoportokon, monocytákon, B sejteken, makrofágokon és a pDC-ken (plazmocytás dendritikus sejtek) is expresszálódik, de nem mutatható ki az egészséges szolid szövetekben vagy a haemopoeticus őssejteken.

Az elotuzumab közvetlenül aktiválja a természetes killer-sejteket, mind a SLAMF7 útvonalon, mind az Fc receptorokon keresztül, fokozva ezzel a myeloma ellenes aktivitást, in vitro. Az elotuzumab a myeloma sejteken és az FC-receptorokkal való kölcsönhatással bizonyos immunsejteken is a SLAMF7-et célozza, és az NK-sejtek által mediált antitest-dependens celluláris citotoxicitáson (ADCC) keresztül, valamint a makrofág által mediált antitest dependens celluláris fagocitózison (ADCP) keresztül elősegíti a myeloma sejtek elpusztítását. A nem klinikai modellekben az elotuzumabnak bizonyítottan szinergista aktivitása van, amikor lenalidomiddal, pomalidomiddal vagy bortezomibbal kombinálják.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Az Empliciti lenalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (CA204004)
A CA204004 egy randomizált, nyílt elrendezésű vizsgálat a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált Empliciti (E-Ld) hatásosságának és biztonságosságának értékelésére olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik korábban már egy-három kezelést kaptak. Az összes betegnél dokumentált progresszió következett be a legutóbbi kezelés után. Azokat a betegeket, akik refrakterek voltak a lenalidomidra kizárták, és a betegek 6%-a kapott korábbi lenalidomid kezelést. A betegeknek minimum 12 hetet kellett gyógyulniuk az autológ őssejt transzplantáció és 16 hetet az allogén őssejt transzplantáció után. Azokat a betegeket, akik kardiális amyloidosisban vagy plazmasejtes leukémiában szenvedtek, kizárták ebből a vizsgálatból.

A beválasztott betegeket 1:1 arányban vagy lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált Empliciti vagy lenalidomid és dexametazonra (Ld) randomizálták. A kezelést 4 hetes ciklusokban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig alkalmazták. A 10 mg/ttkg elotuzumabot intravénásan adták minden héten az első 2 ciklusban, majd azt követően minden 2. héten. Az Empliciti infúzió előtt osztott dózisban dexametazont adtak: egy 28 mg-os per os dózist és egy 8 mg-os intravénás dózist. A kontrollcsoportban és az Empliciti-mentes heteken 40 mg dexametazont adtak egyszeri per os dózisban hetente. A lenalidomidot 25 mg-os dózisokban per os adták naponta egyszer minden ciklus első 3 hetében. A tumorválaszt minden 4. héten értékelték.

Összesen 646 beteget randomizáltak kezelésre: 321-et lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált Emplicitire és 325-öt lenalidomid és dexametazonra.

A demográfiai jellemzők és a kiindulási jellegzetességek megfelelő egyensúlyban voltak a két terápiás kar között. A medián életkor 66 év volt (tartomány: 37-91), a betegek 57%-a 65 évnél idősebb volt, a betegek 60%-a volt férfi, fehér bőrűek tették ki a vizsgálati populáció 84%-át, 10% volt ázsiai és 4% fekete bőrű. A nemzetközi fokozati rendszer (International Staging System - ISS) stádium I volt a betegek 43%-ánál, II 32%-nál és III 21%-nál. A nagy kockázatú del17p és t(4;14) citogenetikai kategóriák sorrendben a betegek 32%-ánál, illetve 9%-ánál voltak jelen. A korábbi kezelések medián száma 2 volt. A betegek 35%-a volt refrakter (progresszió az utolsó kezelés alatt vagy az utolsó kezelést követő 60 napon belül) és 65%-a került relapszusba (progresszió 60 nappal az utolsó kezelés után). A korábbi kezelések közé tartozott: őssejt transzplantáció (55%), bortezomib (70%) melfalán (65%), talidomid (48%) és lenalidomid (6%).

Ennek a vizsgálatnak az elsődleges végpontja a relatív hazárddal mért progressziómentes túlélés (progression free survival - PFS) és a teljes válaszadási arány (overall response rate - ORR) volt, amit az alkalmazott kezelést nem ismerő, független felülvizsgáló bizottság (Independent Review Committee - IRC) által készített értékelés alapján határoztak meg. A hatásossági eredményeket a 8. táblázat és az 1. ábra mutatja. A terápiás ciklusok medián száma 19 volt az Empliciti karon és 14 a komparátor karon.

A vizsgálat másodlagos végpontja a teljes túlélés (overall survival - OS) volt, amelyet az előre megtervezett végső OS analízisével határoztak meg, legalább 427 haláleset bekövetkezése után.

8. táblázat: CA204004 hatásossági eredményei

E-Ld Ld
N = 321 N = 325
PFS (ITT)
Relatív hazárd [97,61%-os CI]

0,68 [0,55, 0,85]
Stratifikált lograng-próba p-értéka

0,0001
1 éves PFS arány (%)
[95%-os CI]
68 [63, 73]
56 [50, 61]
2 éves PFS arány (%)
[95%-os CI]
39 [34, 45]
26 [21, 31]
3 éves PFS arányb (%)
[95%-os CI]
23 [18, 28]
15 [10, 20]
Medián PFS, hónapokban [95%-os CI]
18,5 [16,5, 21,4]
14,3 [12,0, 16,0]
Válasz
Teljes válaszadási arány (ORR)c n (%)
[95%-os CI]
252 (78,5) [73,6, 82,9]

213 (65,5) [60,1, 70,7]
p-értékd

0,0002
Teljes remisszió (CR + sCR)e n (%)
14 (4,4)f
24 (7,4)
Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) n (%)
91 (28,3)
67 (20,6)
Részleges remisszió (RR/PR) n (%)
147 (45,8)
122 (37,5)
Kombinált remisszió (CR+sCR+VGPR) n (%)
105 (32,7)
91 (28,0)
Teljes túlélés (OS)g
Relatív hazárd [95,4%-os CI]

0,82 [0,68, 1,00]
Stratifikált lograng-próba p-érték
0,0408h
Medián OS, hónapokban [95%-os CI]
48,30 [40,34, 51,94] 39,62 [33,25, 45,27]
a a p-érték a B2 mikroglobulinokra (<3,5 mg/l, illetve ? 3,5 mg/l), a korábbi kezelési vonalak számára (1, illetve 2 vagy 3), valamint a korábbi immunmodulátor kezelésekre (nincs, illetve korábban csak talidomid, illetve egyéb) stratifikált lograng próbán alapult.
b A 3 éves PFS arány egy előre meghatározott analízisét, egy minimum 33 hónapos követési idő alapján végezték.
c A vér és csontvelő transzplantáció európai csoportjának (European Group for Blood and Marrow Transplantation - EBMT) kritériumai.
d a p-érték a B2 mikroglobulinokra (<3,5 mg/l, illetve ? 3,5 mg/l), a korábbi kezelési vonalak számára (1, illetve 2 vagy 3), valamint a korábbi immunmodulátor kezelésekre (nincs, illetve korábban csak talidomid, illetve egyéb) stratifikált, Cochran-Mantel-Haenzel khí négyzet próbán alapult.
e Teljes remisszió (CR) + szigorú teljes remisszió (stringent complete response - sCR).
f Az Empliciti csoportban a teljes remisszió aránya az elotuzumab monoklonális antitestnek az immunfixációs vizsgálattal és a szérum protein elektroforézis vizsgálattal való interferenciája miatt alulbecsült lehet.
g Az OS egy előre meghatározott végső analízisét végezték legalább 427 haláleset alapján, egy minimum 70,6 hónapos követési idővel.
h Az OS végső analízise teljesítette a protokollban meghatározott statisztikai szignifikancia határértéket (p ? 0,046). CI: konfidencia intervallum

1. ábra: CA204004 progressziómentes túlélés

Progressziómentes túlélés (hónap)
A veszélyeztetett betegek száma
E-Ld 321 282 240 206 164 133 87 43 12 1
Ld 325 262 204 168 130 97 53 24 7

A progressziómentes túlélésben megfigyelt javulás konzisztens volt az alcsoportok esetén, tekintet nélkül az életkorra (< 65 év versus ? 65 év), a kockázat státusára, a del17p vagy t(4;14) citogenetikai kategóriák jelenlétére vagy hiányára, az ISS stádiumra, a korábbi kezelések számára, a korábbi immunmodulációs expozícióra, a korábbi bortezomib expozícióra, a relabált vagy refrakter státuszra vagy a vesefunkcióra, amint azt a 9. táblázat mutatja.

9. táblázat: CA204004 hatásossági eredmények alcsoportonként

E-Ld Ld
N = 321 N = 325
Alcsoportok Medián PFS (hónap) Medián PFS (hónap) Relatív hazárd
[95%-os CI] [95%-os CI] [95%-os CI]

Kor

< 65 év
19,4 [15,9, 23,1]
15,7 [11,2, 18,5]
0,74 [0,55, 1,00]
? 65 év
18,5 [15,7, 22,2]
12,9 [10,9, 14,9]
0,64 [0,50, 0,82]
Kockázati tényezők

Magas kockázat
14,8 [9,1, 19,6]
7,2 [5,6, 11,2]
0,63 [0,41, 0,95]
Standard kockázat
19,4 [16,5, 22,7]
16,4 [13,9, 18,5]
0,75 [0,59, 0,94]
Citogenetikai kategória

del17p jelenléte
19,6 [15,8, NE]
14,9 [10,6, 17,5]
0,65 [0,45, 0,93]
del17p hiánya
18,5 [15,8, 22,1]
13,9 [11,1, 16,4]
0,68 [0,54, 0,86]
t(4;14) jelenléte
15,8 [8,4, 18,4]
5,5 [3,1, 10,3]
0,55 [0,32, 0,98]
t(4;14) hiánya
19,6 [17,0, 23,0]
14,9 [12,4, 17,1]
0,68 [0,55, 0,84]
ISS stádium

I
22,2 [17,8, 31,3]
16,4 [14,5, 18,6]
0,61 [0,45, 0,83]
II
15,9 [9,5, 23,1]
12,9 [11,1, 18,5]
0,83 [0,60, 1,16]
III
14,0 [9,3, 17,3]
7,4 [5,6, 11,7]
0,70 [0,48, 1,04]

E-Ld N = 321
Ld N = 325

Alcsoportok
Medián PFS (hónap) [95%-os CI]
Medián PFS (hónap) [95%-os CI]
Relatív hazárd [95%-os CI]
Korábbi kezelések
Korábbi kezelések száma = 1

18,5 [15,8, 20,7]

14,5 [10,9, 17,5]

0,71 [0,54, 0,94]
Korábbi kezelések száma = 2 vagy 3
18,5 [15,9, 23,9]
14,0 [11,1, 15,7]
0,65 [0,50, 0,85]
Korábbi talidomid expozíció
18,4 [14,1, 23,1]
12,3 [9,3, 14,9]
0,61 [0,46, 0,80]
Korábbi immunmoduláns expozíció nélkül
18,9 [15,8, 22,2]
17,5 [13,0, 20,0]
0,78 [0,59, 1,04]
Korábbi bortezomib expozíció
17,8 [15,8, 20,3]
12,3 [10,2, 14,9]
0,67 [0,53, 0,84]
Korábbi bortezomib expozíció nélkül
21,4 [16,6, NE]
17,5 [13,1, 21,3]
0,70 [0,48, 1,00]
Terápiás válasz
Relapszálók

19,4 [16,6, 22,2]

16,6 [13,0, 18,9]

0,75 [0,59, 0,96]
Refrakterek
16,6 [14,5, 23,3]
10,4 [6,6, 13,3]
0,55 [0,40, 0,76]
Vesefunkció
Kiindulási CrCl < 60 ml/perc

18,5 [14,8, 23,3]

11,7 [7,5, 17,4]

0,56 [0,39, 0,80]
Kiindulási CrCl ? 60 ml/perc
18,5 [15,9, 22,2]
14,9 [12,1, 16,7]
0,72 [0,57, 0,90]

A teljes túlélés 1, 2, 3, 4 és 5 éves aránya a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált Empliciti esetén sorrendben 91%, 73%, 60%, 50% és 40% volt, szemben a lenalidomid és dexametazon kezelés esetén észlelt 83%, 69%, 53%, 43% és 33%-kal (lásd 2. ábra).

Az OS előre megtervezett végső analízisét az E-Ld karon 212 haláleset után, az Ld karon 225 haláleset után végezték el. A minimális követési idő 70,6 hónap volt. Az OS statisztikailag szignifikáns előnyét figyelték meg az E-Ld kar betegeinél az Ld kar betegeihez képest. A medián OS 48,30 hónap volt az
E-Ld karon, összehasonlítva az Ld kar 39,62 hónapjával. A halálozás kockázata 18%-kal csökkent az E-Ld kar betegeinél az Ld kar betegeihez képest (HR = 0,82; 95,4%-os CI: 0,68; 1,00; p érték = 0,0408). Lásd 8. táblázat és 2. ábra.

2. ábra: CA204004 teljes túlélés

Teljes túlélés (hónap)
A veszélyeztetett betegek száma

E-Ld 321 303 283 250 224 197 181 163 149 129 115 105
57
15
2
Ld 325 287 255 228 208 184 159 142 128 116 98 86
47
9

Az Empliciti pomalidomiddal és dexametazonnal kombinálva (CA204125)
A CA204125 egy randomizált, nyílt vizsgálat a pomalidomiddal és dexametazonnal kombinációban alkalmazott Empliciti (E-Pd) hatásosságának és biztonságosságának értékelésére, a refrakter vagy relabált és refrakter myeloma multiplex kezelésében, olyan betegeknél, akik korábban legalább két kezelést kaptak, beleértve a lenalidomidot és egy proteaszómagátlót (PI) is, és az utolsó terápia során, vagy az azt követő 60 napon belül a betegség progressziót mutatott. Refrakter volt a betegség, ha az progrediált a lenalidomid és egy PI kezelés alatt, vagy az azt követő 60 napon belül és az utolsó terápia során, vagy az azt követő 60 napon belül, vagy relabált és refrakter volt, ha a betegnél legalább részleges választ értek el az előző lenalidomid és egy PI kezelés alatt, de 6 hónapon belül progrediált és az utolsó terápia során, vagy az azt követő 60 napon belül alakult ki a progresszív betegség. Az E-Pd klinikai vizsgálatokból kizárták a 2. vagy annál magasabb fokozatú perifériás neuropathiában szenvedő betegeket.

Összesen 117 beteget randomizáltak kezelésre 1:1arányban a következő kezelésre: 60-at pomalidomiddal és dexametazonnal kombinált elotuzumabra (E-Pd) és 57-et pomalidomid és dexametazonra (Pd). A kezelést 4 hetes (28 napos) ciklusokban a betegség progressziójáig vagy elfogadhatatlan mértékű toxicitásig alkalmazták. A 10 mg/ttkg elotuzumabot intravénásan adták minden héten az első 2 ciklusban, majd azt követően 20 mg/ttkg-ot minden 4. héten.

A dexametazont minden ciklus 1., 8., 15. és 22. napján adták. Az Empliciti infúzió beadásának hetein a dexametazont az Empliciti infúzió előtt osztott dózisban adták: ? 75 éves betegeknek egy 28 mg-os per os dózist és egy 8 mg-os intravénás dózist, 75 év feletti betegeknek pedig egy 8 mg-os per os dózist és egy 8 mg-os intravénás dózist. Az Empliciti infúzió nélküli heteken és a kontrollcsoportban a dexametazont a ? 75 éves betegeknek egy 40 mg-os per os dózisban, a 75 év feletti betegeknek pedig egy 20 mg-os per os dózisban adták. A tumorválaszt minden 4. héten értékelték.

A demográfiai és a kiindulási jellemzők kiegyenlítettek voltak a terápiás karok között. A medián életkor 67 év volt (tartomány: 36-91), a betegek 62%-a 65 évnél idősebb volt, a betegek 57%-a volt férfi, fehér bőrűek tették ki a vizsgálati populáció 77%-át, 21% volt ázsiai és 1% fekete bőrű. A nemzetközi fokozati rendszer (International Staging System - ISS) stádium beosztása alapján a betegek 50%-a I-es, 38%-a II-es és 12%-a III-as stádiumú volt. A FISH vizsgálattal meghatározott del(17p), t(4;14) és t(14;16) kromoszómarendellenességek sorrendben a betegek 5%, 11%, illetve 7%-ánál voltak jelen. Tizenegy (9,4%) betegnél volt jelen magas kockázatú myeloma. A korábbi kezelések medián száma 3 volt. A betegek 87%-a volt refrakter a lenalidomidra, 80% valamely PI készítményre és 70%-uk lenalidomidra és PI készítményre is. A korábbi kezelések közé tartozott:
őssejt transzplantáció (55%), bortezomib (100%), lenalidomid (99%), ciklofoszfamid (66%), melfalán (63%), karfilzomib (21%), ixazomib (6%) és daratumumab (3%).

A terápiás ciklusok medián száma 9 volt az E-Pd karon és 5 a Pd karon.
Az elsődleges végpont a vizsgálóorvos által, a módosított International Myeloma Working Group
(IMWG) kritériumok alapján értékelt PFS volt. A medián PFS az ITT populációban 10,25 hónap
(95%-os CI: 5,59; nem becsülhető (non-estimable-NE) volt az E-Pd karon és 4,67 hónap (95%-os CI: 2,83; 7,16) volt a Pd karon. A PFS-t és az ORR-t az IRC is értékelte.

A vizsgálóorvos és az IRC által értékelt PFS eredményeket a 10. táblázat foglalja össze (9,1 hónapos minimális utánkövetéssel). A vizsgálóorvos által meghatározott PFS-re vonatkozó Kaplan-Meier görbe a 3. ábrán látható.

10. táblázat: CA204125 progressziómentes túlélés és teljes terápiás válasz

A vizsgálóorvos által végzett értékelés
Az IRC által végzett értékelésf

E-Pd Pd
N = 60 N = 57
E-Pd Pd
N = 60 N = 57
PFS (ITT)
Relatív hazárd [95%-os CI]

0,54 [0,34; 0,86]

0,51 [0,32; 0,82]
Stratifikált lograng-próba p-értéka
0,0078
0,0043
Medián PFS hónapokban [95%-os CI]
10,25
[5,59; NE]
4,67
[2,83; 7,16]
10,25
[6,54; NE]
4,70
[2,83; 7,62]
Válasz
Teljes válaszadási arány (ORR)b n (%)
[95%-os CI]

32 (53,3)
[40,0; 66,3]

15 (26,3)
[15,5; 39,7]

35 (58,3)
[44,9; 70,9]

14 (24,6)
[14,1; 37,8]
p-értékc
0,0029
0,0002
Teljes remisszió (CR + sCR)d n (%)
5 (8,3)e
1 (1,8)
0 (0,0)e
0 (0,0)
Nagyon jó részleges remisszió (VGPR) n (%)
7 (11,7)
4 (7,0)
9 (15,0)
5 (8,8)
Részleges remisszió (RR/PR) n (%)
20 (33,3)
10 (17,5)
26 (43,3)
9 (15,8)
Kombinált válasz (CR+sCR+VGPR) n (%)
12 (20,0)
5 (8,8)
9 (15,0)
5 (8,8)

a a vizsgálatba való belépéskor meghatározott betegségstádium (International Staging System I-II vs III) és a randomizáláskor meghatározott, előző vonalbeli terápiák száma (2-3 vs. ? 4) szerint rétegzett lograng próbán alapuló p-érték. b módosított International Myeloma Working Group (IMWG) kritériumok.
c a vizsgálatba való belépéskor meghatározott betegségstádium (International Staging System I-II vs III) és a randomizáláskor meghatározott, előző vonalbeli terápiák száma (2-3 vs. ? 4) szerint rétegzett Cochran-Mantel-Haenszel khi-négyzet próbán alapuló p-érték.
d Teljes remisszió (CR) + szigorú teljes remisszió (stringent complete response - sCR).
e Az Empliciti csoportban a teljes remisszió aránya az elotuzumab monoklonális antitestnek az immunfixációs vizsgálattal és a szérum protein elektroforézis vizsgálattal való interferenciája miatt alulbecsült lehet.
f Az IRC értékelése utólagosan történt. NE: nem becsülhető (non-estimable)

3. ábra: CA204125 progressziómentes túlélés a vizsgálóorvos szerint

Progressziómentes túlélés (hónap)
A veszélyeztetett betegek száma
E-Pd 60 48 43 37 32 25 7 1 1 1 1
Pd 57 42 31 22 16 10 6 2 1

A vizsgálóorvos általi PFS ITT meghatározást több alcsoportban végezték, beleértve az életkort (< 65 vs. ? 65), a rasszt, az ISS stádiumot, a megelőző terápiákat, a transzplantációt, az ECOG státuszt, a kreatinin-clearance-t és a citogenetikai rendellenességeket is. Az értékelt alcsoporttól függetlenül a kezelési csoportokban a PFS általában megegyezett az ITT populációban megfigyelttel. Az eredményeket azonban kellő körültekintéssel kell figyelembe venni, mert a különböző alcsoportokon belül a hatás egyöntetűségének értékelését akadályozta az egyes alcsoportokban részt vevő betegek nagyon korlátozott száma.

A vizsgálat kulcsfontosságú másodlagos végpontja a teljes túlélés (OS) volt. Az előre tervezetten legalább 78 haláleset bekövetkezése után elvégzendő végső OS-analízist elkészítették. A minimális követési idő 45,0 hónap volt. Az OS-eredmények a végső analízis során elérték a statisztikai szignifikancia szintjét. Szignifikánsan hosszabb OS volt megfigyelhető az E-Pd kar betegeinél a Pd kar betegeihez képest (HR = 0,59; 95%-os CI: 0,37; 0,93; p-érték 0,0217), ami a halálozási kockázat 41%-os csökkenését jelentette. A hatásossági eredményeket a 11. táblázat és a 4. ábra mutatja.

11. táblázat: CA204125 teljes túlélési eredmények

E-Pd N = 60
Pd N = 57
Teljes túlélés (overall survival - OS)**
Relatív hazárd [95%-os CI]

0,59 [0,37; 0,93]

Stratifikált lograng-próba p-érték*
0,0217***
Medián OS hónapokban [95%-os CI]
29,80 [22,87; 45,67] 17,41 [13,83; 27,70]
* a vizsgálatba való belépéskor meghatározott betegségstádium (International Staging System I-II vs. III) és a randomizáláskor meghatározott, előző vonalbeli terápiák száma (2-3 vs. ? 4) szerint rétegzett lograng-próbán alapuló p-érték.
** Az OS előre meghatározott végső analízisének elvégzésre legalább 78 haláleset alapján került sor (45,0 hónapos minimális követési idővel).
*** A végső OS-analízis átlépte a statisztikai szignifikancia előre meghatározott alfa-határértékét (p ? 0,20), valamint a szigorú 0,05-ös szintet.

4. ábra: CA204125 teljes túlélés

A veszélyeztetett betegek száma
OS (hónapok)

E-Pd 60 57 53 48 43 41
37 36 34 29
27
25
21
21
21
15
7
1
0
Pd 57 49 43 36 34 29
25 22 22 18
17
15
14
12
10
8
3
1
0

ŚŚ?ŚŚŚ E-Pd (események: 37/60), medián és 95%-os CI: 29,80 (22,87; 45,67)
- - -?- - - Pd (események: 41/57), medián és 95%-os CI: 17,41 (13,83; 27,70)
E-Pd vs. Pd - relatív hazárd és 95%-os CI: 0,59 (0,37; 0,93) 80%-os CI: 0,59 (0,44; 0,79), p-érték: 0,0217

Korrigált alfa-szint = 0,2.
A szimbólumok cenzúrázott megfigyeléseket jelölnek.
A vizsgálatba való belépéskor meghatározott betegségstádium (International Staging System I-II vs. III) és a randomizáláskor meghatározott, előző vonalbeli terápiák száma (2-3 vs. ? 4).

Gyermekek és serdülők
Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén minden korosztálynál eltekint a vizsgálati eredmények benyújtási kötelezettségétől myeloma multiplex kezelésében (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Az elotuzumab farmakokinetikai (pharmacokinetics - PK) tulajdonságait myeloma multiplexben szenvedő betegeknél vizsgálták. Az elotuzumab 0,5 mg/ttkg-tól 20 mg/ttkg-ig történő dózisnöveléskor nemlineáris PK-t mutat a clearance csökkenésével.

Felszívódás
Az elotuzumab intravénás úton kerül beadásra, ezért a biohasznosulása azonnali és teljes.

Eloszlás
A javasolt adagolási séma mellett az elotuzumab (lenalidomiddel/dexamethazonnal vagy pomalidomiddel/dexametazonnal kombinációban) eloszlási térfogatának mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban sorrendben 5,7 l (variációs koefficiens (CV): 23%) és 5,6 l (CV: 21%).

Biotranszformáció
Az elotuzumab metabolikus útvonalát nem jellemezték. Mint egy IgG monoklonális antitest, az elotuzumab katabolikus útvonalakon keresztül, várhatóan kis peptidekké és aminosavakká degradálódik.

Elimináció
10 mg/ttkg elotuzumab (lenalidomiddel és dexametazonnal kombinációban) teljestestclearance mértani átlaga dinamikus egyensúlyi állapotban 0,194 l/nap (CV: 62,9%). A lenalidomiddal és dexametazonnal vagy pomalidomiddal és dexametazonnal kombinált elotuzumab alkalmazásának abbahagyásakor az elotuzumab koncentrációk a populációban előrejelzett dinamikus egyensúlyi állapotú maximális szérumkoncentráció megközelítőleg 3%-ára (körülbelül 97%-os kimosódás, 5 felezési idővel becsülve) fognak csökkenni 3 hónap alatt.

Speciális betegpopulációk
Egy 440 beteg adatait felhasználó populációs farmakokinetikai (PK) analízis alapján az elotuzumab clearance a testtömeg növekedésével együtt növekedett, ami alátámasztja a testtömegen alapuló adagolást. A populációs PK elemzés alapján a következő tényezőknek nem volt klinikailag releváns hatása az elotuzumab clearance-ére: életkor, nem, rassz, kiindulási laktát-dehidrogenáz (LDH), albumin, vesekárosodás, enyhe májkárosodás és egyidejű alkalmazás lenalidomiddal/dexametazonnal vagy pomalidomiddal/dexametazonnal. Az elotuzumab célmediált clearance-e magasabb szérum M-protein koncentrációk mellett emelkedett.

Vesekárosodás
Egy nyílt elrendezésű vizsgálat (CA204007) értékelte a lenalidomiddal és dexametazonnal kombinált elotuzumab farmakokinetikai tulajdonságait olyan myeloma multiplexben szenvedő betegeknél, akik különböző mértékű vesekárosodásban szenvedtek (a kreatinin clearance értékeket használták a klasszifikációhoz). A vesekárosodásnak az elotuzumab farmakokinetikájára gyakorolt hatását egészséges veseműködésű (CrCl > 90 ml/perc; N = 8), dialízist nem igénylő, súlyosan vesekárosodott (CrCl <30 ml/perc; N = 9), vagy dialízist igénylő, végstádiumú vesebetegségben szenvedő (CrCl < 30 ml/perc; N = 9) betegeknél értékelték. Nem találtak klinikailag jelentős különbséget az elotuzumab farmakokinetikájában a súlyos vesekárosodásban szenvedő (dialízissel és dialízis nélkül) és a normál veseműködésű betegek között (lásd 4.2 pont).

Májkárosodás
Az Empliciti egy IgG1 monoklonális antitest, ami elsősorban katabolizmussal ürül, így nem valószínű, hogy a májfunkció károsodása megváltoztatja annak clearance-ét. A májkárosodásnak az Empliciti clearance-ére gyakorolt hatását populációs farmakokinetikai (PK) analízissel értékelték enyhe májkárosodásban szenvedő betegeknél (összbilirubinszint kisebb vagy egyenlő, mint a normálérték felső határa, és az aszpartát aminotranszferáz (SGOT, ill. ASAT) nagyobb mint a normálérték felső határa, vagy az összbilirubinszint maximum 1-1,5-szerese a normálérték felső határának, és az ASAT érték bármilyen lehet, N = 33). Nem találtak klinikailag jelentős különbségeket az Empliciti clearance-ében az enyhén károsodott májműködésű betegek és a normál májműködésű betegek között. Az elotuzumabot nem vizsgálták közepes (összbilirubin nagyobb, mint a normálérték felső határának 1,5-3-szorosa, és bármilyen ASAT) vagy súlyos mértékben károsodott májműködésű (összbilirubin nagyobb, mint a normálérték felső határának 3-szorosa, és bármilyen ASAT) betegeknél (lásd 4.2 pont).

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Az elotuzumab kizárólag a humán SLAMF7 proteint ismeri fel. Mivel az elotuzumab nem ismeri fel az SLAMF7 fehérje nem humán formáit, ezért az állatkísérletekből származó in vivo biztonságossági adatok irrelevánsak. Ezzel összhangban nem állnak rendelkezésre állatokon nyert karcinogenitási adatok az elotuzumabra vonatkozóan, valamint fertilitási és embrio foetalis toxicitási vizsgálatokat sem végeztek. A nem klinikai biztonságossági információk elsősorban korlátozott mennyiségű, in vitro humán sejteken/szöveteken végzett vizsgálatokból származnak, melyekben biztonságossági eltéréseket nem azonosítottak.