Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK

5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok

Farmakoterápiás csoport: Szívre ható szerek, egyéb szívgyógyszerek, ATC kód: C01E B15

Hatásmechanizmus
A trimetazidin az ischaemia, illetve a hypoxia fennállása alatt a sejten belüli energia-egyensúlyt tartja fent, megakadályozva az intracelluláris ATP-koncentráció csökkenését.
A sejtek homeostasisát a megfelelő ionpumpa-funkciók és a sejtmembrán Na+-K+ transzportjának fenntartása biztosítja.
A trimetazidin a hosszú láncú 3-ketoacil-CoA-tioláz enzim részleges gátlása révén gátolja a zsírsav-oxidációt, ami a glükóz-oxidáció fokozódásához vezet. Ischaemiás sejtben a glükóz-oxidáció kisebb oxigén-felhasználást igényel, mint a zsírsavak oxidációja. A glükóz-oxidáció potencírozása optimalizálja a sejtek energiafelhasználását, ezáltal fenntartja a szükséges energiaellátást az ischaemiás epizód során.

Farmakodinámiás hatások
Ischaemiás szívbetegségben szenvedő betegekben a trimetazidin metabolikus hatása révén segít fenntartani a szívizomzat magas energiaszintű intracelluláris foszfátszintjét. Az anti-ischaemiás hatást egyidejű hemodinamikai hatások nélkül éri el.

Klinikai hatásosság és biztonságosság
Klinikai vizsgálatok igazolták a trimetazidin hatásosságát és biztonságosságát a krónikus angina kezelésében önállóan alkalmazva, illetve kombinációban egyéb antianginás szerekkel, ha azok hatása önmagukban elégtelennek bizonyult.

Egy 426 beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (TRIMPOL-II) során a trimetazidin (60 mg/nap) napi 100 mg metoprolollal (50 mg naponta kétszer) kombinációban 12 héten át adva szignifikánsan javította a terheléses teszt eredményeket és a klinikai tüneteket a placebokezeléshez viszonyítva: fizikális terhelés teljes időtartama: +20,1 másodperc, p = 0,023, teljes terhelés: +0,54 METs, p = 0,001, az 1 mm-es ST-szakasz-depresszió kialakulásáig eltelt idő: +33,4 másodperc, p = 0,003, angina jelentkezéséig eltelt idő: +33,9 másodperc, p < 0,001, anginás roham/hét: -0,73, p = 0,014, a rövid hatású nitráthasználat/hét: -0,63, p = 0,032, hemodinamikai változások nélkül.

Egy 223 beteg részvételével végzett randomizált, kettős vak, placebokontrollos vizsgálat (Sellier) során napi 50 mg atenolol mellé adott napi 2×35 mg módosított hatóanyag-kibocsátású trimetazidin tablettával végzett 8 hetes kezelést követően, a betegek egy alcsoportjában (n = 173) a gyógyszer bevétele után 12 órával végzett terheléses tesztek során az 1 mm-es ST-depresszióig eltelt idő statisztikailag szignifikáns növekedését (+34,4 másodperc, p = 0,03) találták a placebokezeléssel összehasonlítva. Az angina pectoris kialakulásáig eltelt időt illetően szintén statisztikailag szignifikáns különbség volt megfigyelhető (p = 0,049). Az egyéb másodlagos végpontok tekintetében (terhelés teljes időtartama, teljes munkavégzés és klinikai végpontok) nem volt kimutatható szignifikáns különbség.

Egy 1962 beteg részvételével végzett, 3 hónapos, randomizált, kettős vak vizsgálat (Vasco study) során napi 50 mg atenolol mellett a trimetazidin két dózisát (70 mg és 140 mg naponta) vizsgálták placebóval összehasonlítva. A tüneteket mutató és tünetmentes pácienseket is magában foglaló teljes betegpopulációt illetően a trimetazidin nem mutatott előnyt sem az ergometriás (teljes terhelési időtartam, az 1 mm-es ST-elevációig eltelt idő, angina felléptéig eltelt idő), sem a klinikai végpontok tekintetében. Mindazonáltal a tüneteket mutató betegek egy alcsoportjában (n = 1574) a post hoc analízis alapján a trimetazidin (140 mg) statisztikailag szignifikáns mértékben növelte a terhelés teljes időtartamát (+23,8 másodperc vs. +13,1 másodperc placebo; p = 0,001) és az angina kialakulásáig eltelt időt (+43,6 másodperc vs. +32,5 másodperc placebo; p = 0,005).

Egy 165 beteg részvételével végzett 3 hónapos, randomizált, kettős vak, elfogadhatósági vizsgálat során rutin antianginás kezelés és másodlagos prevenciós kezelések mellett a napi egyszer adott 80 mg trimetazidin biztonságossági profilja hasonló volt napi 2×35 mg módosított hatóanyagleadású trimetazidin tablettáéhoz. Nem jelentettek nem várt mellékhatást, és a napi egyszeri 80 mg trimetazidin alkalmazásával kapcsolatban a vizsgálat nem talált aggályokat.

5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok

Felszívódás
80 mg MR formuláció per os alkalmazását követően a trimetazidin farmakokinetikai profilja egyenletes, a plazma csúcskoncentrációt a bevétel után átlagosan 14 óra múlva éri el. 24 órán túl a plazmakoncentráció a csúcskoncentráció 75%-a felett marad még 15 órán át. A steady state állapot a harmadik napi adag bevétele után (3 nap múlva) alakul ki.
80 mg MR formulációban alkalmazott trimetazidin farmakokinetikai tulajdonságait az étkezés nem befolyásolja.

Eloszlás
Az eloszlási térfogata 4,8 l/ttkg; a fehérjékhez való kötődése kismértékű (16%).

Elimináció
A trimetazidin főleg a vizelettel ürül, döntően változatlan formában. Az eliminációs felezési ideje fiatal egészséges önkéntesek esetében átlagosan 7 óra, időseknél (65 év felettiek) 12 óra.
A trimetazidin teljestest-clearance-e főleg a renalis clearance-től (ami direkt módon korrelál a kreatinin-clearance-szel) és kisebb mértékben a hepaticus clearance-től (ami az életkor előrehaladtával csökken) függ.

Különleges betegcsoportok

Idősek
Az idős betegek fokozott trimetazidin-expozíciónak lehetnek kitéve a korral romló vesefunkció miatt. Idősek (75-84 év) vagy nagyon idősek (? 85 év) bevonásával végzett célzott farmakokinetikai vizsgálat során a közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc közötti) szenvedő betegek trimetazidin-expozíciója 1-szeresére, illetve 1,3-szeresére emelkedett a közepesen súlyos veseműködési zavarban szenvedő fiatalabb (30-65 év) egyénekhez képest.
Egy (75 évnél) idősebb betegek bevonásával, napi 2×35 mg trimetazidint tartalmazó módosított hatóanyagleadású tabletta adagolásával végzett, populációs farmakokinetikai megközelítéssel elemzett, specifikus klinikai vizsgálat során átlagosan kétszeres plazmaexpozíciót figyeltek meg a súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a 60 ml/perc feletti kreatinin-clearance-értékkel rendelkező betegekhez képest.

Vesekárosodás
A trimetazidin-expozíció átlagosan 1,7-szeresére emelkedett közepesen súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance 30-60 ml/perc), illetve átlagosan 3,1-szeresére emelkedett súlyos vesekárosodásban (kreatinin-clearance < 30 ml/perc) szenvedő betegeknél, a normál vesefunkciójú egészséges önkéntesekhez viszonyítva.

Gyermekek és serdülők
A trimetazidin farmakokinetikáját 18 évesnél fiatalabb gyermekeknél és serdülőknél nem vizsgálták.

5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei

Kutyákban a terápiás adag 40-szeresének, patkányokban 200-szorosának ismételt orális adagolása nem idézett elő sem elhullást, sem bármilyen fizikális, biológiai, anatómiai vagy viselkedésbeli elváltozást.
A humán terápiás adag 100-szorosának orális alkalmazása nem volt hatással a reproduktív funkciókra: termékenység, fogamzás, vemhesség, embryogenesis, laktáció, peri- és postnatalis fejlődés és az állatok reproduktív teljesítménye.

Az in vitro és in vivo vizsgálatok során nem észleltek mutagenitást.