Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes és immunmoduláló szerek, monoklonális antitestek és antitest-hatóanyag konjugátumok, CD22 (Differenciálódás klaszter 22) inhibitorok, ATCkód: L01FB01.
Hatásmechanizmus
Az inotuzumab-ozogamicin olyan ADC, amely egy CD22-célzott monoklonális antitestből és az ehhez kovalensen kapcsolt N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazidból áll. Az inotuzumab a G osztály
4. alosztályába tartozó humanizált immunglobulin (IgG4), amely specifikusan ismeri fel a humán CD22-t. Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid nevű kis molekula pedig egy citotoxikus vegyület.
Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid kovalensen kapcsolódik az antitesthez egy savas közegben hasítható összekötő egységen (linker) keresztül. Nem klinikai adatok alapján a BESPONSA rákellenes hatása úgy alakul ki, hogy az ADC kapcsolódik a CD22-expresszáló tumorsejtekhez, amelyet az ADCCD22 komplex internalizálódása és az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid leválása követ az összekötő egység savas közegben történő hidrolitikus hasítása révén. Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid aktiválása töréseket okoz a kettősszálú DNS-ben, ami a sejtciklus megállásához és apoptózissal végbemenő sejthalálhoz vezet.
Klinikai hatásosság és biztonságosság
Relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegek, akik ALL-betegségükre már 1 vagy 2 korábbi kezelésben részesültek - 1-es vizsgálat
A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát a relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív ALL-ben szenvedő betegeknél egy nyílt elrendezésű, nemzetközi, multicentrikus, III. fázisú vizsgálatban (1-es vizsgálat) értékelték, amelyben a betegek véletlen besorolással BESPONSA-t (N = 164 [164 kezelt beteg]) vagy a vizsgálóorvos által választott kemoterápiát (N = 162 [143 kezelt beteg]) kaptak, konkrétan az alábbiakat: fludarabin plusz citarabin plusz granulocita-kolónia-stimuláló faktor (FLAG) (N = 102 [93 kezelt beteg]), mitoxantron/citarabin (MXN/Ara-C) (N = 38 [33 kezelt beteg]), valamint magas dózisú citarabin (HIDAC) (N = 22 [17 kezelt beteg]).
A vizsgálatba legalább 18 éves, Philadelphia-kromoszóma negatív (Ph-) vagy Ph+, relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes, CD22-pozitív ALL-ben szenvedő betegeket vontak be.
A CD22-expressziót áramlásos citometria segítségével vizsgálták csontvelő-aspirátumból. A nem megfelelő csontvelő-aspirátum mintával rendelkező betegeknél perifériás vérmintán végezték el a vizsgálatot. Alternatív megoldásként a CD22-expressziót immunhisztokémiával mérték fel az olyan betegeknél, akiknél nem állt rendelkezésre megfelelő csontvelő-aspirátum, és a keringő blasztsejtek száma is túl alacsony volt.
A klinikai vizsgálatban néhány helyi vizsgálati módszer szenzitivitása elmaradt a központi laborvizsgálati módszer szenzitivitásától. Emiatt csak validált, igazoltan nagy szenzitivitású vizsgálati módszereket szabad alkalmazni.
Az összes betegnél a csontvelői blasztok arányának ? 5%-nak kellett lennie, és 1 vagy 2 korábbi indukciós kemoterápiás kezelésben kellett részesülniük az ALL kezelésére. A Ph+ éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek esetében feltétel volt a legalább 1 második vagy harmadik generációs TKI-vel és standard kemoterápiával végzett sikertelen kezelés. A betegek kezeléséhez használt adagolási rendet (lásd 4.2 pont) az 1. táblázat ismerteti.
A két, együttes elsődleges végpont a CR/CRi, amelyet egy független, a vizsgálati besorolást nem ismerő végpontértékelő bizottság (Endpoint Adjudication Committee, EAC) mért fel; valamint a teljes túlélés (overall survival, OS) volt. A másodlagos végpontok közé tartozott az MRD-negativitás, a remisszió időtartama (duration of remission, DoR), a HSCT aránya és a progressziómentes túlélés
(progression-free survival, PFS). A CR/CRi és az MRD-negativitás elsődleges elemzését az első 218 randomizált betegnél, az OS, a PFS, a DoR és a HSCT-arány elemzését pedig mind a 326 randomizált betegnél elvégezték.
A 326 randomizált beteg (beválasztás szerinti, intent-to-treat [ITT] populáció) közül 215 beteg (66%)
1 korábbi kezelést, 108 beteg (33%) pedig 2 korábbi kezelést kapott ALL ellen. A medián életkor 47 év volt (tartomány: 18-79 év), az első remisszió időtartama < 12 hónap volt 206 betegnél (63%), míg 55 beteg (17%) részesült HSCT-ben a BESPONSA-kezelés vagy a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápia előtt. A 2 kezelési csoport a kiindulási demográfiai jellemzők és a betegségjellemzők tekintetében összességében kiegyensúlyozott volt. Összesen 276 beteg (85%) szenvedett Ph- ALL-ben. A 49 (15%) Ph+ ALL-ben szenvedő beteg közül 4 beteg nem kapott korábban TKI-t, 28 beteg kapott korábban 1 TKI-t, 17 beteg pedig korábban 2 TKI-t kapott. A leggyakrabban dazatinibet alkalmaztak (42 betegnél), amelyet az imatinib követ (24 betegnél).
A kezdetben randomizált 218 betegnél hasonlóak voltak a kiindulási jellemzők.
A 326 beteg (ITT populáció) közül 253 betegnek voltak olyan mintái, amelyeknél helyi és központi laboratóriumi vizsgálatokkal is el lehetett végezni a CD22 vizsgálatát. Központi laboratóriumi vizsgálatok alapján 231/253 betegnél (91,3%), helyi laboratóriumi vizsgálatok alapján 130/253 (51,4%) betegnél volt ? 70% CD22-pozitív leukaemiás blaszt a vizsgálat megkezdésekor.
Ennek a vizsgálatnak a hatásossági eredményeit a 6. táblázat ismerteti.
6. táblázat. 1-es vizsgálat: Hatásossági eredmények a relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő ? 18 éves felnőtt betegeknél, akik ALL-betegségükre már 1 vagy 2 korábbi kezelésben részesültek

BESPONSA (n = 109)
HIDAC, FLAG, vagy MXN/Ara-C (N = 109)
CRa/CRib; n (%) [95%-os CI]
88 (80,7%) [72,1% - 87,7%]
32 (29,4%) [21,0% - 38,8%]

Kétoldalas p-érték < 0,0001
CRa; n (%) [95%-os CI]
39 (35,8%) [26,8% - 45,5%]
19 (17,4%) [10,8% - 25,9%]

Kétoldalas p-érték = 0,0022
CRib; n (%) [95%-os CI]
49 (45,0%) [35,4% - 54,8%]
13 (11,9%) [6,5% - 19,5%]

Kétoldalas p-érték < 0,0001
MRD-negativitásc a CR/CRi állapotot elérő betegeknél; arányd (%) [95%-os CI]
69/88 (78,4%) [68,4% - 86,5%]
9/32 (28,1%) [13,7% - 46,7%]

Kétoldalas p-érték < 0,0001

BESPONSA (n = 164)
HIDAC, FLAG, vagy MXN/Ara-C (N = 162)
Medián OS; hónap [95%-os CI]
7,7
[6,0-9,2]
6,2
[4,7-8,3]

Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,751 [0,588-0,959]
Kétoldalas p-érték = 0,0210
Medián PFSe,f; hónap [95%-os CI]
5,0
[3,9-5,8]
1,7
[1,4-2,1]

Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,450 [0,348-0,581]
Kétoldalas p-érték < 0,0001
Medián DoRg; hónap [95%-os CI]
3,70,0
[2,8-4,6][-,-]

Relatív hazárd [95%-os CI] = 0,471 [0,366-0,606]
Kétoldalas p-érték < 0,0001
Rövidítések: ALL = akut lymphoblastos leukaemia; ANC = abszolút neutrophilszám; Ara-C = citarabin; CI = konfidencia-intervallum; CR = teljes remisszió; CRi = teljes remisszió részleges hematológiai
gyógyulással; DoR = remisszió időtartama; EAC = Végpontértékelő Bizottság; FLAG = fludarabin + citarabin + granulocita-kolónia-stimuláló faktor; HIDAC = magas dózisú citarabin; HSCT = haemopoeticus őssejttranszplantáció; ITT = beválasztás szerinti populáció; MRD = minimális reziduális betegség; MXN = mitoxantron; N/n = a betegek száma; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.
a A CR definíciója az EAC alapján: a csontvelői blasztok aránya < 5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a perifériás sejtszám teljes helyreállása (vérlemezkeszám: ? 100 × 109/l és ANC: ? 1 × 109/l), valamint az esetleges extramedullaris érintettség rendeződése.
b A CRi definíciója az EAC alapján: a csontvelői blasztok aránya < 5%, a leukaemiás blasztok hiánya a perifériás vérben, a perifériás sejtszám részleges helyreállása (vérlemezkeszám: < 100 × 109/l és/vagy ANC: < 1 × 109/l), valamint az esetleges extramedullaris érintettség rendeződése. c Az áramlásos citometria alapján meghatározott MRD-negativitás definíciója: a leukaemiás sejtek száma < 1 × 10-4 (< 0,01%) a csontvelő maggal rendelkező sejtjei között.
d Az arány definíciója: az MRD-negativitást elért betegek számának és az EAC szerint CR/CRi állapotot elért betegek teljes számának hányadosa.
e A PFS definíciója: a randomizálás dátuma és az alábbi események közül legkorábban bekövetkezőnek az időpontja közötti időtartam: halál, a betegség progressziója (beleértve az objektív progressziót, a CR/CRi állapot relapszusát, a kezelés abbahagyását az egészségi állapot általános romlása miatt), valamint új indukciós terápia indítása vagy terápia utáni HSCT CR/CRi elérése nélkül.
f A PFS standard definíciója - vagyis a randomizálás dátuma és az alábbi események közül legkorábban bekövetkezőnek az időpontja közötti időtartam: halál, a betegség progressziója (beleértve az objektív progressziót és a CR/CRi állapot relapszusát) - értelmében a relatív hazárd 0,568 volt (2 oldalú pérték = 0,0002) és a medián PFS 5,6 hónap volt a BESPONSA-karon, a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiás karon pedig 3,7 hónap.
g A remisszió időtartamának definíciója: a vizsgálóorvos értékelése szerinti első CRa vagy CRib választól egy
PFS-esemény dátumáig, vagy a cenzorálási időpontig, ha nem dokumentáltak PFS-eseményt. Az elemzés az ITT populáción alapult, amelynek során a remissziót nem mutató betegekhez nulla időtartamot rendeltek, és eseményként vették figyelembe.
A kiindulási 218 randomizált betegnél, az EAC szerint a kezelésre reagáló betegek közül a CR/CRi állapotát az 1. ciklusban 64/88 (73%), illetve a 2. ciklusban 21/88 (24%) beteg érte el a BESPONSAkaron. Nem érte el több beteg a CR/CRi állapotát a 3. ciklus után a BESPONSA-karon.
A kiindulási 218 randomizált beteg CR/CRi és MRD-negativitási eredményei összhangban voltak az összes, azaz 326 randomizált beteg eredményeivel.
Az összes, azaz 326 randomizált beteg esetében a 24. havi túlélési esély 22,8% volt a BESPONSAkaron és 10% a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon.
A BESPONSA-karon összesen 79/164 betegnél (48,2%), míg a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiát kapó karon összesen 36/162 (22,2%) betegnél végeztek a későbbiekben HSCT-t. Közülük a BESPONSA-karon 70, a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiát kapó karon pedig 18 betegnél folytatták a kezelést közvetlenül HSCT-vel. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelést közvetlenül HSCT-vel folytatták, az inotuzumab-ozogamicin utolsó dózisa és a HSCT között eltelt idő mediánja 4,8 hét volt (tartomány: 1-19 hét). A teljes túlélés javulását figyelték meg a BESPONSA-val kezelt betegeknél a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával kezelt karral szemben azoknál, akiknél HSCT-t végeztek. Annak ellenére, hogy a BESPONSA-karon a HSCT után (a 100. napon) magasabb volt a korai halálozás gyakorisága, találtak bizonyítékot BESPONSA terápiás előnyére a késői túlélés tekintetében. Azoknál a betegeknél, akiknél a későbbiekben HSCT-t végeztek, a teljes túlélés mediánja 11,9 hónap volt (95%-os CI: 9,2, 20,6) a BESPONSA alkalmazásakor a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával kezelteknél megfigyelt 19,8 hónappal szemben
(95%-os CI: 14,6, 26,7). A 24. hónapban a túlélés valószínűsége 38,0% volt (95%-os CI: 27,4, 48,5) a BESPONSA esetében, és 35,5% (95%-os CI: 20,1, 51,3) a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápia esetében. Továbbá a 24. hónapban a túlélés valószínűsége a BESPONSA-karon 38,0% (95%-os CI: 27,4, 48,5) volt azoknál a betegeknél, akiknél a későbbiekben HSCT-t végeztek, míg 8,0% (95%-os CI: 3,3, 15,3) volt azoknál a betegeknél, akiknél nem végeztek a későbbiekben HSCT-t.
A BESPONSA a vizsgálóorvos választása szerinti kemoterápiával szemben minden rétegezési szempont szerint javította a túlélést, beleértve a ? 12 hónapos első remissziót, az 1. mentőterápiás státuszt és a randomizáláskor 55 év alatti életkort is. Kedvezőbb teljes túlélés tendenciája mutatkozott BESPONSA esetén az egyéb prognosztikus tényezőkkel rendelkező betegeknél (Ph-, korábbi HSCT hiánya, a leukaemiás blasztok ? 90%-ának CD22-pozitivitása a vizsgálat megkezdésekor, perifériás blasztok hiánya a kiinduláskor és a kiindulási hemoglobin ? 10 g/dl a feltáró elemzések alapján). Azok a betegek, akik rendelkeznek a kevert vonalas leukaemia (mixed-lineage leukaemia, MLL) génátrendeződéseivel - köztük a t(4;11) átrendeződéssel -, amelyek általában alacsonyabb CD22expressziót mutatnak a kezelés előtt, kedvezőtlenebb OS kimenetelt mutattak a BESPONSA-kezelés vagy a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés után.
A beteg által jelentett kimenetelek esetében a legtöbb funkciós és tüneti pontszám kedvezőbben alakult a BESPONSA esetében, mint a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés esetében. A beteg által jelentett kimenetelek felméréséhez az Európai Rákkutató és Terápiás Szervezet Általános életminőség kérdőívét (European Organisation for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Core Questionnaire, EORTC QLQ-C30) használva a BESPONSA szignifikánsan jobb becsült átlagos kiindulás utáni pontszámokat eredményezett (BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés) a szerepfunkció (64,7 vs. 53,4, kis mértékű javulás), a fizikai funkció (75,0 vs. 68,1, kis mértékű javulás), a szociális funkció (68,1 vs. 59,8, közepes mértékű javulás) és az étvágycsökkenés (17,6 vs. 26,3, kis mértékű javulás) tekintetében a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezeléshez képest. A BESPONSA-nak kedvező tendencia mutatkozott (kis mértékű javulás) a becsült átlagos kiindulás utáni pontszámokra vonatkozóan (a BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kezelés) az általános egészségi állapot/életminőség (Quality of Life, QoL) (62,1 vs. 57,8), a kognitív funkciók (85,3 vs. 82,5), a dyspnoe (14,7 vs. 19,4), a hasmenés (5,9 vs. 8,9), a fáradtság (35,0 vs. 39,4) tekintetében. A BESPONSA-nak kedvező tendencia mutatkozott a vizsgálat megkezdése utáni becsült átlagos pontszámokra vonatkozóan az EuroQoL kérdőívét használva (a BESPONSA vs. a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás kezelés) az EQ-5D index (0,80 vs. 0,76, a rák esetében minimálisan fontos különbség = 0,06) tekintetében.
Relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegek, akik ALL-betegségükre már 2 vagy több korábbi kezelésben részesültek - 2-es vizsgálat
A BESPONSA biztonságosságát és hatásosságát egy egykarú, nyílt elrendezésű, multicentrikus, I./II. fázisú vizsgálatban (2-es vizsgálat) értékelték. A vizsgálatba legalább 18 éves, relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő betegeket vontak be.
A 93 vizsgált beteg közül 72-höz rendeltek vizsgálati készítményt és kapott BESPONSA-kezelést. A medián életkor 45 év volt (tartomány: 20-79 év); 76,4% Salvage státusza volt ? 2; 31,9% kapott korábban HSCT-t és 22,2% volt Ph+. A kezelés abbahagyásának leggyakoribb okai a következők voltak: betegségprogresszió/relapszus (30 [41,7%)], rezisztens betegség (4 [5,6%]); HSCT (18 [25,0%]), valamint nemkívánatos események (13 [18,1%]).
A vizsgálat I. fázisú szakaszában 37 beteg részesült BESPONSA-kezelésben, amelynek teljes dózisa 1,2 mg/m2 (N = 3), 1,6 mg/m2 (N = 12) vagy 1,8 mg/m2 (N = 22) volt. Meghatározták a BESPONSA ajánlott dózisát: ciklusonként 1,8 mg/m2, amelyből az 1. napon 0,8 mg/m2, a 8. és a 15. napon pedig 0,5-0,5 mg/m2 adandó be a 28 napos ciklusban, és a CR/CRi állapotának elérése esetén az adag csökkenthető.
A vizsgálat II. fázisú szakaszában a betegek legalább 2 korábbi kezelést kellett, hogy kapjanak ALL ellen, és a Ph+ B-sejtes ALL-ben szenvedő betegek legalább 1 sikertelen TKI-kezelést kellett, hogy kapjanak. A Ph+ B-sejtes ALL-ben szenvedő 9 beteg közül 1 beteg kapott korábban 1 TKI-t, míg 1 beteg nem kapott korábban TKI-t.
A 7. táblázat a vizsgálat hatásossági eredményeit mutatja be.
7. táblázat. 2-es vizsgálat: Hatásossági eredmények a relabáló vagy refrakter éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő ? 18 éves felnőtt betegeknél, akik ALL-betegségükre már 2 vagy több korábbi kezelésben részesültek

BESPONSA (N = 35)
CRa/CRib; n (%) [95%-os CI]
24 (68,6%)
[50,7%-83,2%]
CRa; n (%) [95%-os CI]
10 (28,6%)
[14,6%-46,3%]
CRib; n (%) [95%-os CI]
14 (40,0%)
[23,9%-57,9%]
Medián DoRf; hónap [95%-os CI]
2,2
[1,0-3,8]
MRD-negativitásc a CR/CRi állapotot elérő betegeknél; arányd (%) [95%-os CI]
18/24 (75%)
[53,3%-90,2%]
Medián PFSe; hónap [95%-os CI]
3,7
[2,6-4,7]
Medián OS; hónap [95%-os CI]
6,4
[4,5-7,9]
Rövidítések: ALL = akut lymphoblastos leukaemia; ANC = abszolút neutrophilszám; CI = konfidenciaintervallum; CR = teljes remisszió; CRi = teljes remisszió részleges hematológiai gyógyulással; DoR = remisszió időtartama; HSCT = haemopoeticus őssejt-transzplantáció; MRD = minimális reziduális betegség; N/n = a betegek száma; OS = teljes túlélés; PFS = progressziómentes túlélés.
a, b, c, d, e, f A definíciókat lásd a 6. táblázatnál (a CR/CRi kivételével, amelyet a 2-es vizsgálatban nem az EAC szerint határoztak meg)
A vizsgálat II. fázisú szakaszában 8/35 betegnél (22,9%) került sor későbbi HSCT-re.
Gyermekek és serdülők
Az ITCC-059 vizsgálatot a jóváhagyott gyermekgyógyászati vizsgálati terv szerint végezték (lásd 4.2 pont, gyermekgyógyászati alkalmazásra vonatkozó információk).
Az ITCC-059 vizsgálat egy I./II. fázisú, multicentrikus, egykaros, nyílt elrendezésű vizsgálat volt, amelyet 53, ? 1 és < 18 éves kor közötti, relabáló vagy refrakter, CD22-pozitív, éretlen B-sejtes ALL-ben szenvedő gyermek és serdülő beteg részvételével végeztek abból a célból, hogy azonosítsák a II. fázisban javasolt dózist (I. fázis), valamint, hogy tovább értékeljék a BESPONSA kiválasztott dózisának hatásosságát, biztonságosságát és tolerálhatóságát monoterápiaként alkalmazott gyógyszerként (II. fázis). A vizsgálatban felmérték továbbá a monoterápiaként alkalmazott BESPONSA farmakokinetikáját és farmakodinámiás tulajdonságait (lásd 5.2 pont).
Az I. fázisú kohorszban (N = 25) két dózisszintet vizsgáltak (ciklusonként 1,4 mg/m2 kiindulási dózis és ciklusonként 1,8 mg/m2 kiindulási dózis). A II. fázisú kohorszban (N = 28) a betegeket a ciklusonként 1,8 mg/m2 kiindulási dózissal kezelték (az 1. napon 0,8 mg/m2, a 8. és 15. napon pedig 0,5 mg/m2), amit a remisszióban lévő betegeknél a dózis ciklusonként 1,5 mg/m2-re történő csökkentése követett. Mindkét kohorszban a betegek kezelési ciklusainak mediánértéke 2 volt (tartomány: 1-4 ciklus). Az I. fázisú kohorszban a medián életkor 11 év volt (tartomány: 1-16 év), és a betegek 52%-ának volt legalább második alkalommal relabáló éretlen B-sejtes ALL-je. A II. fázisú kohorszban a medián életkor 7,5 év volt (tartomány: 1-17 év), és a betegek 57%-ának volt legalább második alkalommal relabáló éretlen B-sejtes ALL-je.
A hatásosságot az objektív terápiás válaszarány (objective response rate, ORR) alapján értékelték, amit a CR+CRp+CRi terápiás válaszú betegek arányaként határoztak meg. Az I. fázisú kohorszban 20/25 beteg (80%) ért el CR-t, az ORR 80% (95%-os CI: 59,3-93,2) volt, és a terápiás válasz időtartamának (duration of response, DoR) mediánja 8,0 hónap (95%-os CI: 3,9-13,9) volt. A II. fázisú kohorszban 18/28 beteg (64%) ért el CR-t, az ORR 79% (95%-os CI: 59,0-91,7) volt, és a DoR 7,6 hónap (95%-os CI: 3,3 - nem becsülhető) volt. Az I. fázisú kohorszban 8/25 betegnél (32%) és a II. fázisú kohorszban 18/28 betegnél (64%) végeztek a későbbiekben HSCT-t.
5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok
Az inotuzumab-ozogamicin-kezelést az ajánlott kezdeti ciklusonkénti 1,8 mg/m2 adagban (lásd 4.2 pont) kapó, relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegeknél az expozíció tekintetében a dinamikus egyensúlyi állapot a 4. ciklusra alakult ki. Az inotuzumab-ozogamicin átlagos (SD) maximális szérumkoncentrációja (Cmax) 308 ng/ml (362) volt. Az átlagos (SD) szimulált teljes koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC) ciklusonként egyensúlyi állapotban 100 ľg×h/ml (32,9) volt.
Eloszlás
Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro körülbelül 97%-ban kötődik humán plazmafehérjékhez. Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid a P-glikoprotein (P-gp) szubsztrátja in vitro. Az inotuzumab-ozogamicin teljes eloszlási térfogata embereknél kb. 12 l volt.
Biotranszformáció
Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid in vitro elsősorban nem enzimatikus redukció útján metabolizálódik. Az N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid koncentrációja a humán szérumban általában a mennyiségi meghatározási szint (50 pg/ml) alá esik, néhány betegnél azonban sporadikusan előfordult, hogy a nem konjugált kalikeamicin szintje meghatározható, akár 276 pg/ml volt.
Elimináció
Az inotuzumab-ozogamicin farmakokinetikája jól jellemezhető volt egy lineáris és időfüggő clearance-komponensekkel rendelkező 2 kompartmentes modellel. 234, relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegnél az inotuzumab-ozogamicin-clearance dinamikus egyensúlyi állapotban 0,0333 l/óra és a végső eliminációs felezési idő (t1/2) a 4. ciklus végén körülbelül 12,3 nap volt. Többszöri adag alkalmazását követően az inotuzumab-ozogamicin 5,3-szeres akkumulációját figyelték meg az 1. és a 4. ciklus között.
765 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján a testfelület szignifikánsan befolyásolja az inotuzumab-ozogamicin eloszlását. Az inotuzumab-ozogamicin alkalmazását a testfelület alapján határozzák meg (lásd 4.2 pont).
Farmakokinetika bizonyos vizsgálatialany- vagy betegcsoportokban
Életkor, rassz és nem
A populációs farmakokinetikai elemzés alapján az életkor, a nem és a rassz nem befolyásolja az inotuzumab-ozogamicin eloszlását.
Májkárosodás
Nem végeztek az inotuzumab-ozogamicinnel kapcsolatban célzott farmakokinetikai vizsgálatokat májkárosodásban szenvedő betegekkel.
765 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az inotuzumab-ozogamicin clearance-értéke májkárosodásban szenvedő betegeknél a Nemzeti Rákintézet Szervi Diszfunkció Munkacsoport (National Cancer Institute Organ Dysfunction Working Group, NCI ODWG) meghatározása szerinti B1 kategória esetén (összbilirubin ? ULN és GOT > ULN; N = 133), illetve B2 kategória esetén (összbilirubin > 1,0-1,5 × ULN és bármilyen GOT-szint; N = 17) megegyezett a normál májműködésű betegek értékével (összbilirubin/GOT ? ULN; N = 611) (lásd 4.2 pont). 3 olyan betegnél, akik az NCI ODWG meghatározása szerint C kategóriájú májkárosodásban szenvedtek (összbilirubin > 1,5-3 × ULN és bármilyen GOT-szint), illetve 1 olyan betegnél, aki az NCI ODWG meghatározása szerint D kategóriájú májkárosodásban szenvedett (összbilirubin > 3 × ULN és bármilyen GOT-szint), az inotuzumab-ozogamicin-clearance nem csökkent.
Vesekárosodás
Nem végeztek az inotuzumab-ozogamicinnel kapcsolatban célzott farmakokinetikai vizsgálatokat vesekárosodásban szenvedő betegekkel.
765 betegen végzett populációs farmakokinetikai elemzés alapján az inotuzumab-ozogamicin clearance-értéke enyhe vesekárosodásban (CLcr 60-89 ml/perc; N = 237), közepesen súlyos vesekárosodásban (CLcr 30-59 ml/perc; N = 122) vagy súlyos vesekárosodásban (CLcr 15-29 ml/perc;
N = 4) szenvedő betegeknél megegyezett a normál veseműködésű betegek értékével (CLcr
? 90 ml/perc; N = 402) (lásd 4.2 pont). Az inotuzumab-ozogamicint végstádiumú veseelégtelenségben szenvedő betegek esetében nem vizsgálták (lásd 4.2 pont).
Gyermekek és serdülők
A felnőtteknél javasolt dózisban alkalmazva az ALL-ben szenvedő gyermekeknél és serdülőknél (? 1 és < 18 évesek) a medián expozíció 25%-kal volt magasabb, mint a felnőtteknél kapott érték. A megnövekedett expozíció klinikai jelentősége nem ismert.
A szív elektrofiziológiája
Populációs farmakokinetikai-farmakodinámiás értékelés alapján összefüggés áll fenn az inotuzumabozogamicin szérumkoncentrációjának emelkedése és a QTc-intervallum megnyúlása között ALL-es és non-Hodgkin lymphomás (NHL-es) betegeknél. A QTcF változásának mediánja (zárójelben a 95%-os CI felső határértéke) a terápiás adagot meghaladó Cmax esetén 3,87 ms (7,54 ms) volt.
Egy relabáló vagy refrakter ALL-ben szenvedő betegeknél végzett randomizált klinikai vizsgálatban (1-es vizsgálat) 30/162 betegnél (19%) és 4/162 betegnél (3%) mértek a kiinduláshoz képest ? 30 ms, illetve ? 60 ms maximális QTcF intervallum megnyúlást az inotuzumab-ozogamicin karon, illetve 18/124 betegnél (15%) és 3/124 betegnél (2%) a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon. A QTcF intervallum > 450 ms megnyúlását 26/162 betegnél (16%) észlelték, míg annak a > 500 ms megnyúlását nem észlelték az inotuzumab-ozogamicin karon, illetve 12/124 betegnél (10%) és
1/124 betegnél (1%) észlelték a vizsgálóorvos által kiválasztott kemoterápiás karon (lásd 4.8 pont).
5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei
Ismételt adagolású toxicitás
Állatokban a célszervek közé tartoznak többek között a máj, a csontvelő és nyirokszervek (és az ezekkel összefüggő hematológiai változások), valamint a vese és az idegrendszer. Megfigyeltek a hím és nőstény reproduktív szervekre gyakorolt hatásokat (lásd alább), továbbá preneoplasztikus és neoplasztikus máj laesiókat is (lásd alább). A májban és az idegrendszerben tapasztalt hatásoktól eltekintve a legtöbb hatás reverzibilisnek, illetve részben irreverzibilisnek bizonyult. Az állatoknál tapasztalt irreverzibilis hatások humán vonatkozása nem tisztázott.
Genotoxicitás
In vivo, a hím egerek csontvelőjében az inotuzumab-ozogamicin klasztogénnek bizonyult. Ez egybevág a kalikeamicin ismert DNS-törés-indukáló hatásával. Az
N-acetil-?-kalikeamicin-dimetilhidrazid (az inotuzumab-ozogamicinból felszabaduló citotoxikus hatóanyag) mutagénnek bizonyult egy in vitro bakteriális reverz mutációs (Ames) vizsgálatban.
Karcinogén potenciál
Nem végeztek az inotuzumab-ozogamicinnel kapcsolatban célzott karcinogenitási vizsgálatokat. A toxicitási vizsgálatok során a patkányoknál ovális sejt hyperplasia, megváltozott hepatocelluláris gócok és hepatocelluláris adenomák alakultak ki a májban az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció 0,3-szeresénél. 1 majom esetében kimutattak egy hepatocelluláris gócot az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 3,1-szeresénél egy 26 hetes adagolási időszak végén. Ezeknek az állatoknál tapasztalt hatásoknak a humán vonatkozása nem tisztázott.
Reproduktív toxicitás
Az inotuzumab-ozogamicin beadása nőstény patkányoknak anyára toxikus dózisban (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2,3-szerese) a párzás előtt és a vemhesség első hetében toxicitást okozott az embriónál, illetve magzatnál, beleértve a megnövekedett reszorpciót és a csökkent számú életképes embriót is. Az anyára toxikus dózis (az AUC-érték alapján a humán klinikai expozíció körülbelül 2,3-szerese) magzat