Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Por oldatos injekcióhoz. Fehér vagy törtfehér por. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 20 mg remimazolámnak megfelelő remimazolám-bezilátot tartalmaz injekciós üvegenként. A feloldás után 2,5 mg remimazolámot tartalmaz milliliterenként. Ismert hatású segédanyag 79,13 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz injekciós üvegenként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása injekcióhoz való dextrán 40 laktóz-monohidrát sósav (a pH beállításához) nátrium-hidroxid (a pH beállításához) Javallat4.1 Terápiás javallatok A remimazolám felnőttek felületes szedálására javallott. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A remimazolámot a szedálásban tapasztalt egészségügyi szakember adhatja csak be. A beteg állapotát egy másik egészségügyi szakembernek kell az egész eljárás során figyelemmel kísérnie, aki nem vesz részt az eljárás lefolytatásában, hanem kizárólagos feladata a beteg megfigyelése. Ennek a személynek képzettnek kell lennie a légúti obstrukció, a hipoventilláció és az apnoe észlelésében, illetve kezelésében, beleértve a légutak átjárhatóságának fenntartását, a szupportív lélegeztetést és a kardiopulmonális újraélesztést. A beteg légzését és szívműködését folyamatosan monitorozni kell. Azonnali felhasználásra rendelkezésre kell állniuk újraélesztéshez szükséges gyógyszereknek, továbbá az életkornak és a testméretnek megfelelő légútbiztosító eszközöknek, valamint lélegeztető ballonnak és maszknak. Szintén azonnali alkalmazásra rendelkezésre kell állnia a benzodiazepin hatását közömbösítő gyógyszernek (flumazenil). Adagolás A remimazolám adagolását egyedileg kell titrálni egy olyan hatásos adag eléréséig, amely biztosítja a szedáció kívánt szintjét, ugyanakkor minimális szinten tartja a mellékhatásokat (lásd 1. táblázat). Szükség szerint további adagok adhatók a szedáció kívánt szintjének előidézéséhez vagy fenntartásához. A szedatív hatás teljes kiértékeléséhez legalább 2 percnek el kell telnie, mielőtt további adagot adnak be. Amennyiben 15 percen belül 5 adag remimazolámmal nem sikerül elérni a szedáció kívánt szintjét, fontolóra kell venni egy másik szedatívum alkalmazását, akár a remimazolám kiegészítésére, akár helyette. A remimazolámmal kiváltott szedáció gyorsan kezdődik és gyorsan is szűnik meg a hatása. Klinikai vizsgálatokban a szedáció csúcsértéke 3-3,5 perccel az első bólus után jelentkezett, és a betegek a remimazolám utolsó adagja után 12-14 perccel már teljesen éberek voltak. Ismert, hogy az egyidejűleg adott opioid gyógyszerek fokozzák a remimazolám szedatív hatását és elnyomják a szén-dioxid-stimulációra adott légzésválaszt (lásd 4.4 és 4.5 pont). 1. táblázat: Adagolási útmutató felnőtteknél* Felnőttek (65 éves kor alatt) Idősek (betöltött 65. életév) és/vagy ASA-PS#M III-IV. státuszú és/vagy 50 kg alatti testtömegű betegek Felületes szedálás opioiddal kiegészítve** Indukció Adja be az opioidot* Várjon 1-2 percet Kezdő adag: Injekció: 5 mg (2 ml) 1 perc alatt Várjon 2 percet Fenntartás/titrálás Injekció: 2,5 mg (1 ml) 15 másodperc alatt A klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális összdózis 33 mg volt. Indukció Adja be az opioidot* Várjon 1-2 percet Kezdő adag: Injekció: 2,5 mg-5 mg (1 ml-2 ml) 1 perc alatt Várjon 2 percet Fenntartás/titrálás Injekció: 1,25 mg-2,5 mg (0,5 ml-1 ml) 15 másodperc alatt A klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális összdózis 17,5 mg volt. Felületes szedálás opioid nélkül Indukció Injekció: 7 mg (2,8 ml) 1 perc alatt Várjon 2 percet Fenntartás/titrálás Injekció: 2,5 mg (1 ml) 15 másodperc alatt A klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális összdózis 33 mg volt. Indukció Injekció: 2,5 mg-5 mg (1 ml-2 ml) 1 perc alatt Várjon 2 percet Fenntartás/titrálás Injekció: 1,25 mg-2,5 mg (0,5 ml-1 ml) 15 másodperc alatt A klinikai vizsgálatokban alkalmazott maximális összdózis 17,5 mg volt. * Az egyidejűleg opioidokat, központi idegrendszeri depresszánsokat vagy benzodiazepineket szedő, illetve alkoholt fogyasztó betegeknél történő alkalmazást illetően lásd a 4.4 pontot. ** pl. 50 mikrogramm fentanil, illetve megfelelően csökkentett adag az idősek vagy legyengült állapotú betegek számára. A klinikai vizsgálatokban alkalmazott fentanil adagokat lásd az 5.1 pontban. #M American Society of Anesthesiologists - Physical Status (Amerikai Aneszteziológusok Társasága - Fizikális állapot) Különleges betegcsoportok Idősek, Amerikai Aneszteziológusok Társasága fizikális állapot (ASA-PS) III-IV. státuszú vagy 50 kg alatti testtömegű betegek Az idős betegek és az ASA-PS III-IV. státuszú betegek érzékenyebbek lehetnek a szedatívumok hatásaira. Ezért a remimazolám alkalmazása előtt kiemelten fontos a 65. életévüket betöltött és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú - különösen az alacsony testtömegű (<50 kg) - betegek általános állapotának alapos kiértékelése, amikor döntést hoznak az ilyen betegek egyénre szabott dózismódosításairól (lásd 4.4 pont). Vesekárosodás Semmilyen fokú vesekárosodás esetén sincs szükség az adag módosítására (még azon betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc). Májkárosodás A remimazolámot metabolizáló enzim (karboxil-észteráz 1 [CES1]) túlnyomórészt a májban található, és minél magasabb stádiumú májkárosodás áll fenn, annál nagyobb a hatása a remimazolámclearance-re (lásd 5.2 pont). Nem szükséges az adag módosítása enyhe (Child-Pugh 5 vagy 6 pontszámú) vagy mérsékelten súlyos (Child-Pugh 7-9 pontszámú) májkárosodásban szenvedő betegeknél. Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél (Child-Pugh 10-15 pont; a klinikai vizsgálatokban részt vevő mindössze 3 ilyen alanytól származó adatok alapján) a klinikai hatások kifejezettebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak, mint egészséges alanyoknál. Az adag módosítása nem szükséges, de gondos figyelmet kell fordítani a titráló dózisok időzítésére, és az ilyen betegeknél a remimazolámot különösen óvatosan kell titrálni a kívánt hatás eléréséig (lásd 4.4 pont). Gyermekek és serdülők A remimazolám biztonságosságát és hatásosságát 0-18 éves gyermekek és serdülők esetében nem igazolták. Nincsenek rendelkezésre álló adatok. Az alkalmazás módja A remimazolám intravénásan alkalmazandó. Alkalmazás előtt a remimazolámot fel kell oldani 0,9%os nátrium-klorid oldatos injekcióban. A gyógyszer alkalmazás előtti feloldására, valamint a más folyadékokkal történő alkalmazására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával, más benzodiazepinekkel vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Instabil myasthenia gravis. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Kardiorespiratorikus mellékhatások A remimazolám alkalmazásával kapcsolatban kardiorespiratorikus mellékhatásokról, így légzésdepresszióról, bradycardiáról és hypotensióról számoltak be. A remimazolám alkalmazásához a szívfrekvencia átmeneti emelkedése társulhat (10-20 bpm mértékben), amely az adagolás kezdetétől számítva akár már 30 másodperc múlva jelentkezhet (ez egybeesik a remimazolám maximális koncentrációjának idejével), majd ez a mellékhatás az adagolás befejezése után 30 percen belül megszűnik. A szívfrekvencia ezen emelkedése egybeesik a vérnyomás csökkenésével, és ez megzavarhatja a szívfrekvencián alapuló QT-korrekciót, ami a QTcF kismértékű megnyúlásához vezethet az adagolást követő első néhány percben. Különösen figyelmesen kell eljárni az idős (65. életévüket betöltött) betegeknél, a gyengült légzésfunkciójú és/vagy szívműködésű betegeknél, illetve a gyenge általános állapotú betegeknél (lásd 4.2 pont). Egyidejű alkalmazás opioidokkal A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása erős szedációt, légzésdepressziót, kómát és halált okozhat. Óvatosság javasolt a hosszabb ideig opioidokat alkalmazó betegeknél; nem szabad azt feltételezni, hogy ezek a hatások enyhék lesznek (lásd 4.5 pont). Egyidejű alkalmazás alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal Kerülni kell a remimazolám alkohollal vagy központi idegrendszeri depresszánsokkal való egyidejű alkalmazását. Az alkoholfogyasztást a remimazolám alkalmazását megelőző 24 órában kerülni kell. Az egyidejű alkalmazás ugyanis növelheti a remimazolám klinikai hatásait, beleértve a súlyos szedációt, illetve a klinikailag releváns légzésdepressziót (lásd 4.5 pont). Központi idegrendszeri depresszáns tartós alkalmazása Azoknál a betegeknél, akik - például insomnia vagy szorongásos zavarok miatt - tartós benzodiazepin-kezelésben részesülnek, tolerancia alakulhat ki a remimazolám szedatív hatásaival szemben. Ezért a remimazolám nagyobb kumulatív dózisára lehet szükség a szedáció kívánt szintjének eléréséhez. Javasolt, hogy kövessék a 4.2 pontban leírt titrálási sémát, majd folytassák a titrálást a beteg szedálásra adott válasza alapján, amíg el nem érik a kívánt mélységű szedációt (lásd 4.5 pont). Megfigyelés A remimazolámot a szedálásban tapasztalt egészségügyi szakember adhatja csak be, aki más minőségben nem vesz részt az eljárás lefolytatásában, olyan környezetben, ahol rendelkezésre áll a légzés- és kardiovaszkuláris funkció monitorozásához és támogatásához szükséges összes berendezés. A remimazolámot beadó személynek megfelelően képzettnek kell lennie a várható mellékhatások észlelésében és kezelésében, beleértve a kardiopulmonális újraélesztést (lásd 4.2 pont). A betegeket az eljárás alatt és után az esetleges légzésdepresszió és szedáció jeleire és tüneteire irányuló szoros megfigyelés alatt kell tartani. Az orvosnak tisztában kell lennie azzal is, hogy a betegeknél jellemzően mennyi idő után szűnik meg a remimazolám és az egyidejűleg alkalmazott opioidok hatása, ahogy ez a klinikai vizsgálatokból kiderült (lásd 5.1 pont), és figyelembe kell vennie azt is, hogy ez az idő eltérő lehet az egyes betegeknél. A betegeket szoros megfigyelés alatt kell tartani mindaddig, amíg az egészségügyi szakember úgy nem ítéli meg, hogy a beteg már kellően magához tért. Amnézia A remimazolám anterográd amnéziát okozhat. A hosszabb amnézia a járóbeteg-ellátás keretében kezelt betegeknél okozhat problémákat, akik terv szerint a beavatkozást követően hazamennek. A remimazolám alkalmazása után a betegek állapotát fel kell mérni, továbbá csak megfelelő orvosi tanácsadás és támogatás mellett szabad őket a kórházból vagy a rendelőből hazaengedni. Májkárosodás Súlyos májkárosodásban szenvedő betegeknél a csökkent clearance miatt a klinikai hatások erősebbek lehetnek és hosszabb ideig tarthatnak (lásd 5.2 pont). Különös figyelmet kell fordítani a titráló adagok időzítésére (lásd 4.2 pont). Ezek a betegek hajlamosabbak lehetnek a légzésdepresszióra (lásd 4.8 pont). Myasthenia gravis Különösen óvatosan kell eljárni, ha a remimazolámot myasthenia gravisban szenvedő betegnek adják (lásd 4.3 pont). Gyógyszerrel való visszaélés és fizikai függőség A remimazolám abúzus- és dependencia-indukáló potenciállal rendelkezik. Ezt a remimazolám felírásánál vagy beadásánál figyelembe kell venni, ha a helytelen használat vagy abúzus fokozott kockázata áll fenn. Segédanyagok Dextrán Ez a gyógyszer 79,13 mg injekcióhoz való dextrán 40-et tartalmaz injekciós üvegenként. A dextránok egyes betegeknél anafilaxiás/anafilaktoid reakciókat okozhatnak. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A remimazolám nagymértékben befolyásolja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A remimazolám beadása előtt a beteget figyelmeztetni kell arra, hogy ne vezessen gépjárművet és ne kezeljen gépet, amíg teljesen el nem múlik a gyógyszer hatása. A kulcsfontosságú (pivotális) klinikai vizsgálatokból származó, a hatás megszűnésére vonatkozó adatokat (lásd 5.1 pont) alapul véve a kezelőorvos dönt arról, hogy a beteg mikor mehet haza, illetve mikor folytathatja napi tevékenységeit. Javasolt, hogy a beteg kapjon megfelelő tanácsokat és támogatást, amikor a beavatkozás után hazamegy (lásd 4.4 pont). 4.9 Túladagolás Tünetek A remimazolám túladagolásának tünetei várhatóan a farmakológiai hatásainak fokozódásaként jelentkeznek; a következő jelek és tünetek közül egy vagy több is előfordulhat: szédülés, zavart állapot, álmosság, homályos látás vagy nystagmus, agitatio, asthenia, hypotensio, bradycardia, légzésdepresszió és kóma. A túladagolás kezelése Monitorozni kell a beteg életfunkciós paramétereit, és szupportív intézkedéseket kell kezdeni a beteg klinikai állapota alapján, beleértve a légútbiztosítást, az elégséges légzés fenntartását, valamint a megfelelő intravénás hozzáférés biztosítását. A betegeknél különösen a kardiorespiratorikus, illetve a központi idegrendszeri hatások tehetik szükségessé a tüneti kezelést. A flumazenil, amely egy specifikus benzodiazepin-receptor blokkoló, a benzodiazepinek szedatív hatásainak teljes vagy részleges visszafordítására javallott, és alkalmazható olyan esetekben, amikor ismert vagy gyanított remimazolám-túladagolás történt. A flumazenil alkalmazása nem helyettesíti a benzodiazepin-túladagolás megfelelő kezelését, csupán kiegészíti azt. A flumazenil csak a benzodiazepin által előidézett hatásokat közömbösíti, az egyidejűleg alkalmazott többi gyógyszerét (például az opioidokét) nem. A flumazenillel kezelt betegeket a kezelést követően megfelelő ideig monitorozni kell, nem lép-e fel újból szedáció, légzésdepresszió vagy a benzodiazepin egyéb hatása. Mivel azonban a flumazenil eliminációs felezési ideje hozzávetőleg megegyezik a remimazoláméval, a flumazenil alkalmazását követő újbóli szedáció kockázata alacsony. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Farmakokinetikai gyógyszerkölcsönhatások A remimazolámot az 1A típusú karboxil-észteráz metabolizálja. In vivo gyógyszerkölcsönhatási vizsgálatot nem végeztek. Az in vitro adatok összefoglalása az 5.2 pontban található. Farmakodinámiás gyógyszerkölcsönhatások Fokozott szedáció központi idegrendszeri depresszánsokkal és opioidokkal való együttes alkalmazás esetén A remimazolám opioidokkal és központi idegrendszeri depresszánsokkal (beleértve az alkoholt) való együttes alkalmazása valószínűleg fokozza a szedációt és a kardiorespiratorikus depressziót. Ilyen szerek például az opiátszármazékok (fájdalomcsillapítóként, köhögéscsillapítóként vagy szubsztitúciós kezelésként alkalmazva), az antipszichotikumok, más benzodiazepinek (szorongáscsökkentőként vagy altatóként alkalmazva), a barbiturátok, a propofol, a ketamin, az etomidát, a szedatív antidepresszánsok, a régebbi H1-antihisztaminok, valamint a centrálisan ható antihipertenzív gyógyszerek. A remimazolám és opioidok egyidejű alkalmazása erős szedációt és légzésdepressziót eredményezhet. A betegeket monitorozni kell, figyelve az esetleges légzésdepressziót és a szedáció mélységét (lásd 4.2 és 4.4 pont). Az alkoholfogyasztást kerülni kell a remimazolám alkalmazása előtti 24 órában, mivel jelentősen fokozhatja a remimazolám szedatív hatását (lásd 4.4 pont). 6.2 Inkompatibilitások A Byfavo és azzal együtt alkalmazott oldatok közötti inkompatibilitás kicsapódást/zavarosságot eredményezhet, ami az érrendszeri hozzáférési hely elzáródását okozhatja. A Byfavo nem kompatibilis Ringer-laktát (más néven összetett nátrium-laktát vagy Hartmann), Ringer-acetát és Ringer-bikarbonát oldatos infúzióval, valamint más lúgos kémhatású oldatokkal, mivel a készítmény oldhatósága alacsony 4-es vagy nagyobb pH-érték mellett. Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető vagy alkalmazható együtt ugyanazon infúziós vezetéken keresztül. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az intravénás remimazolámot kapó betegeknél leggyakrabban előforduló mellékhatások a hypotensio (37,2%), a légzésdepresszió (13,1%) és a bradycardia (6,8%). Biztonsági óvintézkedéseket kell tenni ezen mellékhatások klinikai gyakorlatban való előfordulásának kezelésére (lásd 4.4 pont). A mellékhatások táblázatos felsorolása Kontrollos klinikai vizsgálatokban az általános anesztézia céljából alkalmazott intravénás remimazolámmal összefüggésben megfigyelt mellékhatások az alábbi 2. táblázatban találhatók a MedDRA szervrendszeri kategóriák és gyakoriság szerint. Az adott gyakorisági csoporton belül a mellékhatások csökkenő súlyossági sorrendben kerülnek bemutatásra. A gyakorisági kategóriák a következők: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - <1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000); nagyon ritka (< 1/10 000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). 2. táblázat: A mellékhatások táblázatos felsorolása Immunrendszeri betegségek és tünetek Nem ismert Anaphylaxiás reakció Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gyakori Nem gyakori Fejfájás Szédülés Somnolentia Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Bradycardia1* Érbetegségek és tünetek Nagyon gyakori Hypotensio2* Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Nagyon gyakori Nem gyakori Légzésdepresszió3* Csuklás Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Gyakori Hányinger Hányás Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nem gyakori Nem gyakori Hidegrázás Fázás Egyes kiválasztott mellékhatások leírása A hypotensio, légzésdepresszió és bradycardia megnevezéssel jelentett mellékhatások olyan orvosi fogalmak, amelyek többféle eseményt foglalnak magukba (lásd a 2. táblázat alatti 1-3. lábjegyzetet). Az alábbi 3. táblázatban azok a mellékhatások szerepelnek súlyosság szerint, amelyekről a remimazolámot kapó betegek legalább 1%-ánál beszámoltak: 3. táblázat: Kiválasztott mellékhatások Mellékhatás A jelentett esemény megnevezése Enyhe Közepesen súlyos Súlyos Bradycardia Bradycardia 6,0% 0,1% 0,4% Hypotensio Hypotensio 30,1% 1,1% 0,1% Diastolés hypotensio 8,7% 0 0 Légzésdepresszió Hypoxia 8,0% 0,9% 0,3% Csökkent légzésszám 1,5% 0,4% 0 Egyéb különleges betegcsoportok Idős és/vagy ASA-PS III-IV. státuszú betegek Kontrollos klinikai vizsgálatokban végzett felületes szedálások során a 65 évnél fiatalabb betegekhez képest a 65. életévüket betöltött betegeknél nagyobb gyakorisággal fordultak elő a hypotensio megnevezés alá besorolt események (47,0%, illetve 33,3%) és a légzésdepresszió megnevezés alá besorolt események (22,8%, illetve 9,0%). Emellett az ASA-PS I-II. státuszú betegekhez képest az ASA-PS III-IV. státuszú betegeknél is nagyobb gyakorisággal fordult elő hypotensio (43,6%, illetve 35,6%) és légzésdepresszió (17,6%, illetve 11,8%). Ugyanakkor a magasabb életkor és a magasabb ASA-PS státusz nem járt a bradycardia nagyobb előfordulási gyakoriságával. Lásd még 4.2 és 4.4 pont. Májkárosodás A kifejezetten a remimazolám májkárosodás esetén történő alkalmazását értékelő vizsgálatba bevont, közepesen súlyos májkárosodásban szenvedő 8 beteg közül 2 betegnél, míg a súlyos májkárosodásban szenvedő 3 beteg közül 1 betegnél számoltak be légzésdepresszióról (hypoxia vagy csökkent oxigénszaturáció). Lásd még 4.2 pont. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Pszicholeptikumok, altatók és nyugtatók, ATC kód: N05CD14. Hatásmechanizmus A remimazolám egy ultrarövid hatású benzodiazepin szedatívum. A remimazolám központi idegrendszerre gyakorolt hatása az intravénásan beadott adagtól és más gyógyszerek jelenlététől vagy hiányától függ. A remimazolám nagy affinitással kötődik az "A" típusú gamma-aminovajsav- [GABAA-] receptorok benzodiazepin-kötőhelyeihez, míg karboxilsav metabolitja (CNS7054) körülbelül 300-szor alacsonyabb affinitással kötődik ezekhez a receptorokhoz. A remimazolám nem mutat egyértelmű szelektivitást a GABAA-receptor altípusai között. Farmakodinámiás hatások A remimazolám elsődleges farmakodinámiás hatása a szedáció. Egészséges fiatal felnőtteknél 0,05-0,075 mg/ttkg egyszeri bólus adagtól kezdve figyelhető meg szedáció, amely már 1-2 perccel a beadás után megkezdődik. Az enyhe vagy közepes szedáció indukálásához 0,2 mikrogramm/ml körüli plazmaszint társul. Eszméletvesztés észlelhető időseknél 0,1 mg/ttkg adagnál, egészséges fiatal felnőtteknél pedig 0,2 mg/ttkg adagnál, ekkor a plazmakoncentráció körülbelül 0,65 mikrogramm/ml. A szedáció mélysége és időtartama, valamint az éberség visszatérése egyaránt a dózistól függ. A teljes éberségig eltelt idő 0,075 mg/ttkg remimazolám esetében 10 perc volt. A remimazolám anterográd amnéziát idézhet elő a beadás után, ami megakadályozza, hogy a betegek emlékezzenek az eljárás alatt bekövetkező eseményekre. 743 remimazolámmal kezelt beteg Bricekérdőíves felmérése azt mutatta, hogy a betegek 76%-a nem emlékezett az eljárásra. A kérdőíveket a teljes éberség visszatérése után 10 perccel, majd az eljárás után egy nappal kellett kitölteniük. Klinikai hatásosság és biztonságosság A remimazolám hatásossága két kulcsfontosságú (pivotális) vizsgálaton alapul: a CNS7056-006 számú vizsgálatban kolonoszkópiára, míg a CNS7056-008 számú vizsgálatban bronchoszkópiára előjegyzett, 18-95 év közötti életkorú, ASA-PS I-III. státuszú felnőtt betegek vettek részt. A remimazolám biztonságossági adatbázisa emellett egy olyan biztonságossági és hatásossági vizsgálatot is magában foglal, amelyet célzottan ASA-PS III/IV. státuszú betegek bevonásával végeztek (CNS7056-015). A CNS7056-006 és a CNS7056-008 két III. fázisú, kettős vak, randomizált, aktív és placebokontrollos klinikai vizsgálat volt, amelyeket kolonoszkópián, illetve bronchoszkópián áteső felnőtt betegek bevonásával végeztek. Analgetikumként minden beteg fentanilt kapott az eljárás előtt és alatt (50 mikrogrammot vagy 75 mikrogrammot, illetve az idős vagy gyenge általános állapotú betegek csökkentett adagot, majd pedig szükség szerint 25 mikrogrammos kiegészítő adagokat legalább 5 perces időközzel, de az összdózis nem haladhatta meg a 200 mikrogrammot). A betegeket véletlenszerűen sorolták be a három kezelési kar valamelyikébe: remimazolám, midazolám (az Egyesült Államokban jóváhagyott adagolás szerint), illetve placebo, mely utóbbit a vizsgálóorvos döntése szerint adagolt midazolámmal egészíthették ki mentőgyógyszer gyanánt. A remimazolám- és a placebokar kettős vak, míg a midazolám-kar nyílt elrendezésű volt, a midazolám eltérő adagolási sémája miatt. A fájdalomcsillapítást biztosító fentanillal történő premedikáció után a betegeknek először 5,0 mg (2 ml) remimazolámot vagy ennek megfelelő placebót adtak 1 perc alatt, vagy 1,75 mg midazolámot 2 perc alatt (a 60. életévüket betöltött betegek, a gyenge általános állapotú betegek és a krónikus betegségben szenvedők 1,0 mg midazolámot kaptak). A remimazolám- és a placebokarban a megfelelő szedáció eléréséig és szükség szerint a szedáció fenntartása érdekében további 2,5 mg-os (1 ml) kiegészítő dózisok is engedélyezettek voltak, legalább 2 perces időközzel. A midazolám esetében a szükséges szedáció elérése és fenntartása érdekében 1,0 mg-os kiegészítő dózisok voltak engedélyezettek, mindig 2 perc időtartam alatt, 2 perces időközzel beadva (a 60. életévüket betöltött betegek, a gyenge általános állapotú betegek és a krónikus betegségben szenvedők 0,5 mg-os kiegészítő dózisokat kaptak). A kiegészítő dózisok számát, valamint a remimazolám, a mentő midazolám és a fentanil összdózisát a 4. táblázat foglalja össze. 4. táblázat: A kiegészítő dózisok száma, valamint a remimazolám, a mentő midazolám és a fentanil összdózisa az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban (biztonságossági populáció) CNS7056-006 CNS7056-008 Paraméter (átlag ± standard deviáció) Remimazolám (N = 296) Midazolám (N = 102) Placebo (mentő midazolámm al) (N = 60) Remimazolám (N = 303) Midazolám (N = 69) Placebo (mentő midazolámmal ) (N = 59) A vizsgálati készítmény kiegészítő dózisainak száma 2,2 ± 1,6 3,0 ± 1,1 5,1 ± 0,5 2,6 ± 2,0 2,8 ± 1,6 4,1 ± 0,8 A vizsgálati gyógyszer összdózisa [mg] 10,5 ± 4,0 3,9 ± 1,4 0 11,5 ± 5,1 3,2 ± 1,5 0 A mentő midazolám összdózisa [mg] 0,3 ± 2,1 3,2 ± 4,0 6,8 ± 4,2 1,3 ± 3,5 2,6 ± 3,0 5,9 ± 3,7 A fentanil összdózisa [mikrogramm] 88,9 ± 21,7 106,9 ± 32,7 121,3 ± 34,4 81,9 ± 54,3 107,0 ± 60,6 119,9 ± 80 A biztonságossági populációba minden olyan véletlenszerűen besorolt beteg beletartozik, aki kapott bármilyen mennyiségű vizsgálati készítményt. Az elsődleges végpontot, az eljárás sikerét úgy határozták meg, hogy az alábbiak mindegyike teljesült: • sikerült elvégezni a kolonoszkópiás, illetve a bronchoszkópiás eljárást, ÉS • nem volt szükség mentő szedatívumra, ÉS • egyetlen 15 perces időtartamon belül sem volt szükség 5-nél több dózisra a vizsgálati készítményből (a midazolám esetében: egyetlen 12 perces időtartamon belül sem volt szükség 3-nál több dózisra). A remimazolám és a placebo közötti különbség tekintetében statisztikailag szignifikánsan magasabb sikerességi arányokat figyeltek meg (p < 0,0001; 5. táblázat és 6. táblázat). A remimazolám és a midazolám összehasonlítása leíró jellegű, és nem végeztek szignifikanciatesztelést. A CNS7056-015 számú, célzottan ASA-PS III/IV. státuszú betegekkel végzett biztonságossági és hatásossági vizsgálatban a fentiekhez hasonló eredményeket figyeltek meg; az eljárás sikerességi aránya 27/32 (84,4%) volt a remimazolám esetében, míg 0% placebo esetében. 5. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 30 percnél rövidebb ideig tartó eljárások sikerességi aránya (kezelni szándékozott populáció) Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Kezelési kar Remimazolám (N = 297) Midazolám (N = 100) Placebo (mentő midazolámmal) (N = 58) Remimazolám (N = 280) Midazolám (N = 69) Placebo (mentő midazolámmal) (N = 58) Eljárások sikeressége [N (%)] 272 (91,6%) 26 (26,0%) 1 (1,7%) 232 (82,9%) 22 (31,9%) 2 (3,5%) Eljárások sikertelensége [N (%)] Mentő szedatívumra volt szükség [N] Túl sok adag megadott időn belül [N] Az eljárást nem sikerült befejezni [N] 25 (8,4%) 9 17 7 74 (74,0%) 63 55 2 57 (98,3%) 55 42 1 48 (17,1%) 38 10 9 47 (68,1%) 37 10 5 56 (96,6%) 53 10 3 A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít. 6. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a legalább 30 percig tartó eljárások sikerességi aránya (kezelni szándékozott populáció) Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Kezelési kar Remimazolám (N = 1) Midazolám (N = 3) Placebo (mentő midazolámmal) (N = 2) Remimazolám (N = 30) Midazolám (N = 4) Placebo (mentő midazolámmal) (N = 5) Eljárások sikeressége [N (%)] 0 0 0 18 (60,0%) 2 (50,0%) 1 (20,0%) Eljárások sikertelensége [N (%)] Mentő szedatívumra volt szükség [N] Túl sok adag megadott időn belül [N] Az eljárást nem sikerült befejezni [N] 1 (100%) 1 1 0 3 (100,0%) 3 1 0 2 (100%) 2 2 0 12 (40,0%) 11 4 0 2 (50,0%) 2 0 0 4 (80,0%) 4 0 0 A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít. A remimazolám hatásának kialakulásához és megszűnéséhez szükséges időtartamok jellemzésére szolgáltak a másodlagos végpontok, amelyek az egyes eseményekig eltelő időt írták le a két III. fázisú vizsgálatban (CNS7056-006 és CNS7056-008). Az eljárás kezdetéig eltelt idő rövidebb volt (p < 0,01) a remimazolám-csoportban, mint a (mentő midazolámmal kiegészített) placebocsoportban (7. táblázat). A szedáció megszűnéséhez szükséges időt a 8. és a 9. táblázat mutatja be, az elvégzett eljárás időtartamának függvényében. 7. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban az eljárás megkezdéséig eltelt idő (kezelni szándékozott populáció) Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Kezelési kar Remimazolám Midazolám Placebo (mentő midazolámmal) Remimazolám Midazolám Placebo (mentő midazolámmal) Az elemzésben szereplő betegek száma 296 102 60 300 68 60 Medián (95%-os CI) 4,0 (-; -) 19,0 (17,0; 20,0) 19,5 (18,0; 21,0) 4,1 (4,0; 4,8) 15,5 (13,8; 16,7) 17,0 (16,0; 17,5) Min; max 0; 26 3; 32 11; 36 1; 41 3; 53 4; 29 A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít. 8. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a szedatív hatás megszűnéséig eltelt idő a 30 percnél rövidebb ideig tartó eljárásokban (kezelni szándékozott populáció) Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Kezelési kar Remimazolá m Midazolám Placebo (mentő midazolám mal) Remimazolá m Midazolám Placebo (mentő midazolám mal) A teljes éberségig1 eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc) Az elemzésben szereplő betegek száma 284 97 57 268 63 54 Medián (95%-os CI) 13,0 (13,0; 14,0) 23,0 (21,0; 26,0) 29,0 (24,0; 33,0) 10,3 (9,8; 12,0) 18,0 (11,0; 20,0) 17,5 (13,0; 23,0) Min; max 3; 51 5; 68 9; 81 1; 92 2; 78 5; 119 A hazabocsátható állapotig2 eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc) Az elemzésben szereplő betegek száma 294 98 58 260 62 53 Medián (95%-os CI) 51,0 (49,0; 54,0) 56,5 (52,0; 61,0) 60,5 (56,0; 67,0) 62,5 (60,0; 65,0) 70,0 (68,0; 87,0) 85,0 (71,0; 107,0) Min; max 19; 92 17; 98 33; 122 15; 285 27; 761 40; 178 A szokásos állapot visszatéréséig3 eltelt idő az utolsó dózistól számítva (óra) Az elemzésben szereplő betegek száma 292 95 54 230 56 46 Medián (95%-os CI) 3,2 (3,0; 3,5) 5,7 (4,5; 6,9) 5,3 (3,3; 7,2) 5,4 (4,6; 6,2) 7,3 (5,2; 16,4) 8,8 (6,7; 17,0) Min; max 0; 77 1; 34 1; 23 0; 46 1; 35 2; 30 1. megjegyzés: A teljes éberség időpontjának definíciója: három egymást követő 5-ös pontszámú MOAA/S eredmény közül az elsőnek az időpontja a vizsgálati készítmény vagy a mentő gyógyszer utolsó dózisától számítva. 2. megjegyzés: A hazabocsátható állapot elérését járásteszttel határozták meg. 3. megjegyzés: A beteg szubjektív megítélése alapján a szokásos állapot visszatérésének dátumát és idejét telefonon való kapcsolatfelvétel útján rögzítette a vizsgálatot végző egyik egészségügyi szakember, az eljárás után 4 (+3/-1) nappal. A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít. 9. táblázat: Az intravénás remimazolámmal végzett III. fázisú klinikai vizsgálatokban a szedatív hatás megszűnéséig eltelt idő a legalább 30 percig tartó eljárásokban (kezelni szándékozott populáció) Vizsgálat CNS7056-006 CNS7056-008 Kezelési kar Remimazolá m Midazolám Placebo (mentő midazolám mal) Remimazolá m Midazolám Placebo (mentő midazolám mal) A teljes éberségig1 eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc) Az elemzésben szereplő betegek száma 1 3 2 30 4 5 Medián (95%-os CI) 6,0 (n. a.) 27,0 (25,0; 28,0) 22,5 (21,0; 24,0) 34,8 (16,2; 47,4) 26,1 (16,0; 42,0) 48,0 (22,0; 123,0) Min; max 6; 6 25; 28 21; 24 4; 114 16; 42 22; 123 A hazabocsátható állapotig2 eltelt idő az utolsó dózistól számítva (perc) Az elemzésben szereplő betegek száma 1 3 2 29 4 5 Medián (95%-os CI) 58,0 (n. a.) 66,0 (58,0; 74,0) 60,0 (52,0; 68,0) 83,0 (72,0; 103,0) 63,5 (38,0; 98,0) 95,0 (73,0; 157,0) Min; max 58; 58 58; 74 52; 68 26; 165 38; 98 73; 157 A szokásos állapot visszatéréséig3 eltelt idő az utolsó dózistól számítva (óra) Az elemzésben szereplő betegek száma 1 3 2 19 4 3 Medián (95%-os CI) 3,3 (n. a.) 8,1 (7,0; 14,4) 5,2 (4,6; 5,8) 16,7 (4,7; 21,0) 2,7 (0,9; 5,1) 9,1 (3,6; 37,0) Min; max 3; 3 7; 14 5; 6 3; 38 1; 5 4; 37 1. megjegyzés: A teljes éberség időpontjának definíciója: három egymást követő 5-ös pontszámú MOAA/S eredmény közül az elsőnek az időpontja a vizsgálati készítmény vagy a mentő gyógyszer utolsó dózisától számítva. 2. megjegyzés: A hazabocsátható állapot elérését járásteszttel határozták meg. 3. megjegyzés: A beteg szubjektív megítélése alapján a szokásos állapot visszatérésének dátumát és idejét telefonon való kapcsolatfelvétel útján rögzítette a vizsgálatot végző egyik egészségügyi szakember, az eljárás után 4 (+3/-1) nappal. A kezelni szándékozott elemzési populációba minden véletlenszerűen besorolt beteg beleszámít. n. a.: nem alkalmazható Klinikai biztonságosság A 30 percnél rövidebb eljárások során a kezelés közben jelentkező nemkívánatos események előfordulási gyakorisága 80,9% volt a remimazolám-csoportban, 90,8% volt a midazolám-csoportban, illetve 82,3% volt a placebocsoportban. A legalább 30 percig tartó eljárások során a kezelés közben jelentkező nemkívánatos események előfordulási gyakorisága 87,1% volt a remimazolám-csoportban, és 100% mind a midazolám-, mind a placebocsoportban. Gyermekek és serdülők Az Európai Gyógyszerügynökség a gyermekek esetén egy vagy több korosztálynál halasztást engedélyez a Byfavo vizsgálati eredményeinek benyújtási kötelezettségét illetően, szedáció tekintetében (lásd 4.2 pont, gyermekeknél és serdülőknél történő alkalmazásra vonatkozó információk). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Felszívódás A remimazolámot intravénásan adják be. Eloszlás A remimazolám átlagos eloszlási felezési ideje (t1/2?) 0,5-2 perc. Az eloszlási térfogata (Vz) 0,9 l/ttkg. A remimazolám és fő metabolitja (CNS7054) mérsékelt (~90%) kötődést mutat a plazmafehérjékhez, főként az albuminhoz. Biotranszformáció A remimazolám egy észter, amely a főként a májban megtalálható CES-1 enzim által gyorsan metabolizálódik a farmakológiailag inaktív CNS7054 karboxilsav-metabolittá. A remimazolám metabolizmusának fő útvonala a CNS7054 metabolittá történő átalakulás, amely azután kis mértékben tovább metabolizálódik hidroxiláció és glükuronidáció révén. A CNS7054 metabolittá történő átalakulást a májban lévő karboxil-észterázok (főként az 1A típus) mediálják; a citokróm P450 enzimek nem járulnak hozzá számottevően. In vitro vizsgálatok nem mutattak ki bizonyítékot arra vonatkozóan, hogy a remimazolám vagy a CNS7054 gátolná a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 és CYP2C8 citokróm P450 izoenzimeket. A gyógyszer emberben nem indukálja a fő indukálható P450 izoenzimeket (1A2, 2B6 és 3A4). In vitro vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a CES-inhibitorok és -szubsztrátok klinikailag releváns mértékben befolyásolnák a remimazolám metabolizmusát. A remimazolám nem volt releváns szubsztrátja a humán gyógyszertranszporterek egy panelének (OATP1B1, OATP1B3, BCRP és MDR1 (=P-glikoprotein)). Ugyanez érvényes a CNS7054-re is, amelyet MRP2-4-re teszteltek. Ezzel szemben a CNS7054 az MDR1 és a BCRP szubsztrátjának bizonyult. Sem a remimazolám, sem a CNS7054 esetében nem észlelték az OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP és MDR1 humán gyógyszertranszporterek gátlását vagy releváns gátlását. Elimináció A remimazolám átlagos eliminációs felezési ideje (t1/2ß) 7-11 perc. A clearance magas (68± 12 l/óra), és nem függ össze a testtömeggel. Egészséges alanyoknál a remimazolám adagjának legalább 80%-a 24 órán belül kiürül a vizelettel CNS7054 formájában. Remimazolámot az eredeti formájában csak nyomokban (< 0,1%) mutattak ki a vizeletben. Linearitás Önkéntes személyek vizsgálatakor a remimazolám adag vs. remimazolám maximális plazmakoncentráció (Cmax) és teljes expozíció (AUC0-?) adatok a dózissal arányos kapcsolatra utaltak a 0,01 mg/ttkg-0,5 mg/ttkg dózistartományban. Különleges betegcsoportok Idősek Az életkornak nincs jelentős hatása a felületes szedálás céljából alkalmazott remimazolám farmakokinetikájára (lásd 4.2 pont). Vesekárosodás Az enyhétől a végstádiumig terjedő súlyosságú (de dialízist nem igénylő) vesekárosodás nem módosította a remimazolám farmakokinetikáját (még azoknál a betegeknél sem, akiknél a glomeruláris filtrációs ráta [GFR] kevesebb mint 15 ml/perc) (lásd 4.2 pont). Májkárosodás A májfunkció súlyos károsodása csökkentette a clearance-t, és ennek következtében hosszabb volt a szedáció megszűnéséig eltelt időtartam (lásd 4.2 és 4.8 pont). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A hagyományos - farmakológiai biztonságossági, egyszeri és ismételt adagolású dózistoxicitási és genotoxicitási - vizsgálatokból származó nem klinikai jellegű adatok azt igazolták, hogy a készítmény alkalmazásakor humán vonatkozásban különleges kockázat nem várható. Az alábbi mellékhatásokat klinikai vizsgálatokban nem észlelték, de állatkísérletekben jelentkeztek a klinikai gyakorlathoz hasonló koncentrációk befecskendezésekor: A punkciós eljárás során az érfal mechanikai irritációja által okozott elsődleges elváltozásokat súlyosbíthatja, ha a remimazolámot 1-2 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú infúzióban, illetve 5 mg/ml-nél nagyobb koncentrációjú bólusban alkalmazzák. Reprodukció és fejlődés A maximális tolerálható dózissal végzett, reprodukcióra kifejtett toxicitási vizsgálatok nem mutatták ki, hogy a készítmény hatással lenne a hímek vagy nőstények termékenységére, illetve a reprodukciós funkció paramétereire. Patkányokkal és nyulakkal végzett embriotoxicitási vizsgálatokban még a legmagasabb dózisoknál is, amelyek már maternális toxicitást mutattak, csak marginális embriotoxikus hatásokat figyeltek meg (csökkent magzati testtömeg, valamint a korai és teljes magzati reszorpció gyakoriságának enyhe emelkedése). A remimazolám és fő metabolitja kiválasztódott a patkányok és nyulak anyatejébe. Az inaktív fő metabolitot, a CNS7054-t kimutatták szoptatással táplált nyúlivadékok plazmájában, de nem ismert, hogy a remimazolám átjut-e a tejen keresztül a szopósnyulak szervezetébe. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése I-es típusú üvegből készült injekciós üveg bróm-butil gumidugóval és alumínium zárral, valamint kék polipropilén lepattintható kupakkal. Kiszerelés: 10 db injekciós üveget tartalmazó csomagolás 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Használati utasítás A Byfavo-t az alkalmazás előtt aszeptikus körülmények között kell feloldani. A Byfavo-t 8,2 ml mennyiségű, 9 mg/ml (0,9%) koncentrációjú nátrium-klorid oldatos injekció hozzáadásával kell feloldani. Az elkészített oldat átlátszó, színtelen vagy halványsárga, gyakorlatilag mentes a látható szemcséktől, és 2,5 mg/ml remimazolámot tartalmaz. Az oldatot meg kell semmisíteni, ha látható szemcséket tartalmaz vagy elszíneződött. A Byfavo kizárólag egyszeri felhasználásra szolgál. Felbontás után az injekciós üveg tartalmát általában azonnal fel kell használni (6.3 pont). Az alkalmazással kapcsolatos utasításokat lásd a 4.2 pontban. Alkalmazás más folyadékokkal A Byfavo 0,9%-os nátrium-kloridban való feloldása esetén az alábbi folyadékokkal bizonyítottan kompatibilis: glükóz 5% (m/V%) intravénás infúzió; glükóz 20% (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,45% (m/V%) és glükóz 5% (m/V%) oldatos infúzió; nátrium-klorid 0,9% (m/V%) intravénás infúzió; Ringer-oldat (nátrium-korid 8,6 g/l, kálium-klorid 0,3 g/l, kalcium-klorid-dihidrát 0,33 g/l) Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer különleges tárolási hőmérsékletet nem igényel. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üvegeket tartsa a dobozukban. A gyógyszer feloldás utáni tárolására vonatkozó előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Felbontatlan injekciós üvegek 4 év Stabilitás feloldás után, felhasználásra kész állapotban A készítmény kémiai és fizikai stabilitása felhasználásra kész állapotban 20°C - 25°C között 24 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni, hacsak a felbontás/feloldás/hígítás módja nem zárja ki a mikrobiális szennyeződés kockázatát. Amennyiben nem használják fel azonnal, a felhasználásra kész állapotban történő tárolás idejéért és körülményeiért a felhasználó a felelős. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA PAION Deutschland GmbH Heussstraße 25 52078 Aachen Németország Tel.: +800 4453 4453 e-mail: info@paion.com Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A remimazolám terhes nőknél történő alkalmazása tekintetében nem áll rendelkezésre információ, illetve korlátozott mennyiségű információ (kevesebb mint 300 terhességi vizsgálati eredmény) áll rendelkezésre. Állatkísérletek nem igazoltak direkt vagy indirekt káros hatásokat reproduktív toxicitás tekintetében (lásd 5.3 pont). A Byfavo alkalmazása elővigyázatosságból kerülendő a terhesség alatt. Szoptatás Nem ismert, hogy a remimazolám és a fő metabolitja (CNS7054) kiválasztódik-e a humán anyatejbe. A rendelkezésre álló, állatkísérletek során nyert toxikológiai adatok a remimazolám és a CNS7054 kiválasztódását igazolták az anyatejbe (részletesen lásd 5.3 pont). Az anyatejjel táplált újszülöttre vagy csecsemőre nézve a kockázatot nem lehet kizárni, ezért a remimazolám szoptató anyáknál történő alkalmazása kerülendő. Ha mégis szükséges a remimazolám adása, javasolt a szoptatást szüneteltetni az alkalmazást követő 24 órában. Termékenység Nem állnak rendelkezésre humán adatok a remimazolám termékenységre kifejtett hatásairól. Állatkísérletekben a remimazolám-kezelés nem volt hatással a párzásra vagy a termékenységre (lásd 5.3 pont). | 
