Mediris

Farmakológia

5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK
5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok
Farmakoterápiás csoport: vakcinák, pneumococcus elleni vakcinák, ATC kód: J07AL02
Hatásmechanizmus
A Prevenar 20 pneumococcus kapszuláris poliszacharidot tartalmaz, melyek mindegyike CRM197 hordozófehérjéhez van konjugálva, amely a poliszacharidra adott, T-sejttől független immunválaszt T-sejt-függő immunválaszra módosítja. A T-sejt-függő immunválasz fokozott antitestválaszhoz vezet és indukálja a funkcionális antitesteket (ami opszonizációval, fagocitózissal és a pneumococcusok elpusztításával jár), védelmet nyújtva a pneumococcusok okozta megbetegedések ellen, valamint a memória B-sejtek termelődéséhez vezet, ami a baktériummal való ismételt expozíció esetén anamnesztikus (emlékeztető) választ tesz lehetővé.
Gyermekeknél és felnőtteknél a Streptococcus pneumoniae expozíciót vagy a pneumococcus elleni oltást követő immunválaszok az immunglobulin G (IgG) válaszokkal és az opsonophagocyticus aktivitás (OPA) mérésével határozhatók meg. Az OPA a funkcionális antitesteket méri, és a felnőttek pneumococcus okozta megbetegedések elleni védelem jelentős immunológiai helyettesítő mérésének tartják. Gyermekeknél több immunogenitási kritériumot alkalmaznak a konjugált pneumococcus elleni vakcinák klinikai értékelésére, beleértve a szerotípus-specifikus IgG antitest 0,35 ľg/ml-es szintjét elérő oltott gyermekek arányát, amelyet a WHO enzimkapcsolt immunoszorbens vizsgálatának (ELISA) vagy ezzel egyenértékű vizsgálatspecifikus érték alkalmazásával határoznak meg. A pneumococcus okozta megbetegedéssel szembeni egyéni védelemnek megfelelő szerotípus-specifikus immunválaszt nem határozták meg egyértelműen.
Klinikai hatásosság
A Prevenar 20 esetében nem végeztek hatásossági vizsgálatokat.
Immunogenitási adatok
A Prevenar 20 csecsemőkkel, gyermekekkel és serdülőkkel végzett klinikai vizsgálatai
Az immunogenitást a szerotípus-specifikus IgG-válaszarány (azon résztvevők aránya, akik megfelelnek a szerotípus-specifikus IgG ? 0,35 ľg/ml-es szintjének) és az IgG GMC-értékek szerint állapították meg, az alapimmunizálási sorozatot, illetve a kisgyermekkori dózist követő 1 hónap elteltével. Az OPA GMT-értékeket is megmérték az alapimmunizálási sorozatot, illetve a kisgyermekkori dózist követő 1 hónap elteltével. A WHO ELISA szerint mért 0,35 ľg/ml-es előre meghatározott koncentráció (vagy azzal egyenértékű tesztspecifikus küszöbérték) csak a populáció szintjén alkalmazható, és nem használható az egyéni vagy a szerotípus-specifikus IPD-vel szembeni védelem előrejelzéséhez. Nincs viszonyítható védelem pneumonia és akut otitis media (AOM) esetére.
Csecsemők esetében a 3 dózisú, illetve 4 dózisú sorozatban adott Prevenar 20 immunogenitását két
III. fázisú klinikai vizsgálatban (1012-es és 1011-es vizsgálat) és egy II. fázisú klinikai vizsgálatban (1003-as vizsgálat) értékelték. 15 hónapos és < 18 éves kor közötti gyermekek esetében a Prevenar 20 egyszeri dózisát egy III. fázisú vizsgálatban (1014-es vizsgálat) értékelték.
Immunválaszok a 4 dózisú csecsemőkori oltási sorozat 3, illetve 4 dózisát követően
Az Amerikai Egyesült Államokban és Puerto Ricóban lefolytatott 1011-es vizsgálatban
1991 egészséges, a 36. gesztációs hét után született, a beleegyezéskor 2 hónapos (? 42 és ? 98 nap közötti) korú csecsemőt randomizáltak (1:1) és oltottak be vagy Prevenar 20 -al vagy Prevenar 13-mal körülbelül 2, 4, 6 és 12-15 hónapos korban. A résztvevők más gyermekgyógyászati vakcinákat is kaptak, beleértve a diftéria, tetanus, pertussis (acelluláris) kombinációs vakcinát, hepatitis B (rDNS), poliomyelitis (inaktivált) és a b típusú Haemophilus influenzae elleni konjugált (adszorbeált) vakcina mindhárom dózisát, illetve a kanyaró, mumpsz, rubeola elleni kombinációs vakcinát, valamint a kisgyermekkori dózisú varicella elleni vakcinát. A rotavírus és az influenza elleni oltásokkal történő együttes alkalmazás a vizsgálat során engedélyezett volt.
Egy hónappal a harmadik csecsemőkori dózist követően a meghatározott szerotípus-specifikus IgG-koncentrációk tekintetében a résztvevők százalékos arányának különbsége a 13 megegyező szerotípusból 9 szerotípusnál megfelelt az NI-nek (10%-os NI kritériummal), míg 4 szerotípus (az
1-es, a 4-es, a 9V és a 23F szerotípus) esetében nem felelt meg (3. táblázat). A 7 további szerotípusból 6 szintén megfelelt a noninferioritási kritériumnak, amikor a vakcina-szerotípusnak a Prevenar 13 csoportban meghatározott legalacsonyabb eredményével (kivétel a 3-as szerotípus) végezték az összehasonlítást; a 12F szerotípus nem érte el a statisztikai NI kritériumot. A Prevenar 20 3. dózisa után 1 hónappal a meghatározott IgG GMC-érték nem volt alacsonyabb (0,5-es IgG mértani átlagarány [GMR] NI kritériummal) a 13 megegyező szerotípus mindegyikénél, mint a Prevenar 13-nál mért érték. Az NI kritérium szintén teljesült a 7 további szerotípusnál, a meghatározott vakcinaszerotípusok esetében a Prevenar 13 csoportban mért legalacsonyabb IgG GMC-értékkel (kivétel a 3as szerotípus) összehasonlítva (3. táblázat).
Mind a 7 további szerotípus esetében szignifikánsan magasabbak voltak az antitestszintek, mint a Prevenar 13 csoport megfelelő szerotípusának esetében (3. és 4. táblázat).
A kisgyermekkori dózis után 1 hónappal a meghatározott IgG GMC-érték noninferioritása teljesült (0,5-es IgG GMR NI kritériummal) mind a 13 megegyező szerotípus esetében. Az NI kritérium szintén teljesült a 7 további szerotípusnál, a Prevenar 13 csoport vakcina-szerotípusaiban mért legalacsonyabb IgG GMC-értékkel (kivétel a 3-as szerotípus) összehasonlítva (4. táblázat). Noha formálisan nem vizsgálták ezen végpont noninferioritását, a 4. dózis után 1 hónappal a meghatározott szerotípus-specifikus IgG-koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányában megfigyelt különbség (Prevenar 20 - Prevenar 13) nagyobb volt, mint -10% mind a 13 megegyező szerotípus esetében (kivéve a 3-as szerotípust) (-16,4%, CI: -21,0%; -11,8%). A 7 további szerotípus esetén a 4. dózis után 1 hónappal a meghatározott szerotípus-specifikus IgG-koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányában megfigyelt különbségek a -11,5% (12F szerotípus) és 1,8% (15B, 22F és 33F szerotípus) közötti tartományba estek (4. táblázat).

3. dózisú sorozat 3.
pneumococcus IgG-koncentrációval és pneumococcus IgG GMC-értékkel (ľg/ml) rendelkező résztvevők százalékos aránya, 1011-es vizsgálata

Az előre meghatározott pneumococcus
IgG koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányab
IgG GMC-értékek

Prevenar 20
Nc = 831-833
Prevenar 13 Nc = 801-802
Különbség
(Prevenar 20 - Prevenar 13)
Prevenar 20
Nc = 831-833
Prevenar 13 Nc = 801-802
Prevenar 20
/ Prevenar 13

%
%
%
(95%-os
CId)
GMCe
GMCe
GMR
(95%-os
CIe)
Szerotípusok
1
84,9
91,1
-6,3
(-9,4; -3,1)
0,74
1,14
0,65 (0,59; 0,72)
3
40,5
55,2
-14,8
(-19,5; -10,0)
0,36
0,51
0,70 (0,64; 0,76)
4
78,2
87,5
-9,4
(-13,0; -5,8)
0,75
1,08
0,70 (0,63; 0,78)
5
86,2
90,5
-4,3
(-7,5; -1,2)
0,66
0,96
0,69 (0,61; 0,77)
6A
94,2
96,1
-1,9
(-4,0; 0,2)
1,95
2,69
0,72 (0,65; 0,81)
6B
88,3
92,4
-4,1
(-7,0; -1,2)
0,61
1,02
0,60 (0,51; 0,70)
7F
96,4
97,3
-0,9
(-2,6; 0,9)
1,71
2,29
0,75 (0,69; 0,81)
9V
80,3
88,8
-8,5
(-12,0; -5,0)
0,87
1,21
0,72 (0,65; 0,80)
14
94,2
95,4
-1,2
(-3,4; 1,0)
2,16
2,72
0,79 (0,71; 0,89)
18C
87,3
89,4
-2,1
(-5,3; 1,0)
1,31
1,71
0,77 (0,70; 0,84)
19A
96,3
98,0
-1,7
(-3,4; -0,1)
0,72
0,91
0,79 (0,72; 0,86)
19F
96,0
95,9
0,2 (-1,8; 2,1)
1,59
2,00
0,79 (0,73; 0,86)
23F
74,3
83,2
-8,9
(-12,8; -4,9)
0,82
1,25
0,66 (0,58; 0,75)
További szerotípusokf
8
95,8
83,2f
12,6 (9,8; 15,6)
1,80
0,91g
1,98 (1,81; 2,16)
10A
88,0
83,2f
4,8 (1,4; 8,3)
1,21
0,91g
1,32 (1,18; 1,49)
11A
90,0
83,2f
6,9
(3,6; 10,2)
1,39
0,91g
1,52 (1,39; 1,67)
12F
48,0
83,2f
-35,1
(-39,4; -30,8)
0,55
0,91g
0,60 (0,54; 0,67)
15B
97,0
83,2f
13,8 (11,1; 16,8)
4,40
0,91g
4,82 (4,39; 5,30)
22F
98,7
83,2f
15,5 (12,9; 18,3)
3,71
0,91g
4,06 (3,68; 4,48)
33F
89,3
83,2f
6,1 (2,8; 9,5)
1,49
0,91g
1,64 (1,46; 1,83)
3. dózisú sorozat 3.
pneumococcus IgG-koncentrációval és pneumococcus IgG GMC-értékkel (ľg/ml) rendelkező résztvevők százalékos aránya, 1011-es vizsgálata

Az előre meghatározott pneumococcus
IgG koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányab
IgG GMC-értékek

Prevenar 20
Nc = 831-833
Prevenar 13 Nc = 801-802
Különbség
(Prevenar 20 - Prevenar 13)
Prevenar 20
Nc = 831-833
Prevenar 13 Nc = 801-802
Prevenar 20
/ Prevenar 13

%
%
%
(95%-os
CId)
GMCe
GMCe
GMR
(95%-os
CIe)
Szerotípusok
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; dLIA = Luminex-alapú direkt immunassay; ELISA = enzimkapcsolt immunoszorbens vizsgálat; GMC = mértani átlagkoncentráció; GMR = mértani átlagarány; IgG = immunglobulin G; LLOQ = kimutathatóság alsó határértéke.
Megjegyzés: A vakcina egy szerotípus esetén akkor számított noninferiornak, ha a százalékos különbség (Prevenar 20 - Prevenar 13) kétoldalas 95%-os CI-jének alsó határértéke > -10% volt, vagy az adott szerotípusra vonatkozó GMR (Prevenar 20 a Prevenar 13-hoz) kétoldalas 95%-os CI-jének alsó határértéke > 0,5 volt.
Megjegyzés: Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket az elemzés során 0,5 × LLOQ értékre állították be.
a. Az 1011-es vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Puerto Rico területén folytatták le (NCT04382326).
b. A 13vPnC szerotípusok megadott szintjei egy leközölt áthidaló vizsgálatból származnak (Tan CY és mtsai. 2018), amelyben az alapimmunizálási csecsemőkori dózisok utáni, a kisgyermekkori dózis előtti és a kisgyermekkori dózis utáni eredményeket (3 csecsemőkori dózist, majd egy kisgyermekkori dózist alkalmazó oltási sor) használták fel, kivéve a 19A szerotípus esetében, ahol csak az alapimmunizálási csecsemőkori dózisok utáni adatokat használták fel. A további 7 szerotípus esetében a meghatározott szintek a II. fázisú B7471003-as számú vizsgálat adatainak konkordanciaértékeléséből (klinikai dLIA és újravizsgált ELISA) származnak, amelyben szintén 3 csecsemőkori dózist, majd egy kisgyermekkori dózist alkalmazó oltási sort alkalmazták.
c. N = Érvényes IgG-koncentráció adatokkal rendelkező résztvevők száma.
d. A Miettinen és Nurminen-módszeren alapuló kétoldalas CI.
e. A GMC-értékeket és a GMR-értékeket, valamint a hozzájuk tartozó kétoldalas CI-ket az átlagok és a koncentrációk, valamint a megfelelő CI-k logaritmusának átlagos különbségének (Prevenar 20 - Prevenar 13) exponenciálásával kalkulálták (a Student-féle t-eloszlás alapján).
f. A 7 további szerotípus százalékos arányának különbségeire vonatkozóan, a Prevenar 13 csoport 23F szerotípusának (a 3-as szerotípus kivételével a legalacsonyabb százalékos arányú Prevenar 13 szerotípus) IgG-eredményeit használták fel a noninferioritási összehasonlításhoz. Az előre meghatározott IgG-koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos aránya a Prevenar 13 csoport 8-as, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F és 33F szerotípusaira vonatkozóan sorban a következő volt: 1,4%, 1,9%, 1,4%, 0,1%, 1,2%, 1,4% és 1,5%.
g. A 7 további szerotípus százalékos arányának különbségeire vonatkozóan, a Prevenar 13 csoport 19A szerotípusának (a 3-as szerotípus kivételével a legalacsonyabb GMC-értékű Prevenar 13 szerotípus) IgG-eredményeit használták fel a noninferioritási összehasonlításhoz. Az IgG GMC-értékek a Prevenar 13 csoport 8-as, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F és 33F szerotípusaira vonatkozóan sorban a következők voltak: 0,02 ľg/ml, 0,01 ľg/ml, 0,02 ľg/ml, 0,01 ľg/ml, 0,03 ľg/ml, 0,01 ľg/ml és 0,02 ľg/ml.
4. táblázat. A 4 dózisú sorozat 4. dózisát követően egy hónappal a meghatározott pneumococcus IgG-koncentrációval és pneumococcus IgG GMC-értékkel
(ľg/ml) rendelkező résztvevők százalékos aránya, 1011-es vizsgálata

Az előre meghatározott pneumococcus
IgG koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányab
IgG GMC-értékek

Prevenar 20
Nc = 753-
755
Prevenar 13
Nc = 744-
745
Különbség
(Prevenar 20 - Prevenar 13)
Prevenar 20
Nc = 753-
755
Prevenar 13
Nc = 744-
745
Prevenar 20
/ Prevenar 13

%
%
%
(95%-os
CId)
GMCe
GMCe
GMR
(95%-os
CIe)
Szerotípusok
1
95,5
98,1
-2,6
1,47
2,12
0,69
4. dózisú sorozat 4.
pneumococcus IgG-koncentrációval és pneumococcus IgG GMC-értékkel
(ľg/ml) rendelkező résztvevők százalékos aránya, 1011-es vizsgálata

Az előre meghatározott pneumococcus
IgG koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányab
IgG GMC-értékek

Prevenar 20
Nc = 753-
755
Prevenar 13
Nc = 744-
745
Különbség
(Prevenar 20 - Prevenar 13)
Prevenar 20
Nc = 753-
755
Prevenar 13
Nc = 744-
745
Prevenar 20
/ Prevenar 13

%
%
%
(95%-os
CId)
GMCe
GMCe
GMR
(95%-os
CIe)

(-4,5; -0,9)

(0,63; 0,76)
3
60,8
77,2
-16,4
(-21,0; -
11,8)
0,56
0,85
0,66 (0,61; 0,73)
4
98,8
98,9
-0,1
(-1,3; 1,1)
3,77
4,84
0,78 (0,70; 0,86)
5
98,8
98,7
0,2 (-1,1; 1,4)
1,87
2,51
0,74 (0,67; 0,82)
6A
99,5
99,9
-0,4
(-1,2; 0,3)
9,01
11,69
0,77 (0,70; 0,85)
6B
99,1
99,5
-0,4
(-1,4; 0,6)
4,01
5,74
0,70 (0,62; 0,79)
7F
99,5
99,9
-0,4
(-1,2; 0,3)
3,91
5,18
0,76 (0,70; 0,82)
9V
98,3
98,9
-0,6
(-2,0; 0,6)
3,44
4,30
0,80 (0,73; 0,88)
14
99,2
99,6
-0,4
(-1,4; 0,5)
5,68
6,34
0,90 (0,81; 1,00)
18C
97,6
97,9
-0,2
(-1,8; 1,3)
3,46
4,69
0,74 (0,67; 0,82)
19A
99,9
99,7
0,1 (-0,5; 0,9)
3,53
4,13
0,85 (0,77; 0,94)
19F
98,8
98,7
0,2 (-1,1; 1,4)
5,01
5,79
0,86 (0,78; 0,96)
23F
96,6
97,9
-1,3
(-3,1; 0,4)
3,95
6,18
0,64 (0,57; 0,72)
További szerotípusok
8
99,2
97,9f
1,4 (0,1; 2,8)
3,97
2,12g
1,87 (1,71; 2,06)
10A
98,7
97,9f
0,8 (-0,5; 2,3)
6,22
2,12g
2,94 (2,64; 3,26)
11A
98,7
97,9f
0,8 (-0,5; 2,3)
3,53
2,12g
1,67 (1,51; 1,84)
12F
86,4
97,9f
-11,5 (-14,3; -8,9)
1,85
2,12g
0,88 (0,79; 0,97)
15B
99,6
97,9f
1,8 (0,7; 3,1)
12,59
2,12g
5,95 (5,39; 6,55)
22F
99,6
97,9f
1,8 (0,7; 3,1)
10,60
2,12g
5,01 (4,54; 5,52)
33F
99,6
97,9f
1,8 (0,7; 3,1)
9,31
2,12g
4,40 (3,99; 4,85)
4. dózisú sorozat 4.
pneumococcus IgG-koncentrációval és pneumococcus IgG GMC-értékkel (ľg/ml) rendelkező résztvevők százalékos aránya, 1011-es vizsgálata

Az előre meghatározott pneumococcus
IgG koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos arányab
IgG GMC-értékek

Prevenar 20
Nc = 753-
755
Prevenar 13
Nc = 744-
745
Különbség
(Prevenar 20 - Prevenar 13)
Prevenar 20
Nc = 753-
755
Prevenar 13
Nc = 744-
745
Prevenar 20
/ Prevenar 13

%
%
%
(95%-os
CId)
GMCe
GMCe
GMR
(95%-os
CIe)
Rövidítések: CI = konfidenciaintervallum; dLIA = Luminex-alapú direkt immunassay; ELISA = enzimkapcsolt immunoszorbens vizsgálat; GMC = mértani átlagkoncentráció; GMR = mértani átlagarány; IgG = immunglobulin G; LLOQ = kimutathatóság alsó határértéke.
Megjegyzés: A vakcina egy szerotípus esetén akkor számított noninferiornak, ha az adott szerotípusra vonatkozó GMR (Prevenar 20 a Prevenar 13-hoz) kétoldalas 95%-os CI-jének alsó határértéke > 0,5 volt.
Megjegyzés: Az LLOQ alatti vizsgálati eredményeket az elemzés során 0,5 × LLOQ értékre állították be.
a. Az 1011-es vizsgálatot az Amerikai Egyesült Államokban és Puerto Rico területén folytatták le (NCT04382326).
b. A 13vPnC szerotípusok megadott szintjei egy leközölt áthidaló vizsgálatból származnak (Tan CY és mtsai, 2018), amelyben az alapimmunizálási csecsemőkori dózisok utáni, a kisgyermekkori dózis előtti és a kisgyermekkori dózis utáni eredményeket (3 csecsemőkori dózist, majd egy kisgyermekkori dózist alkalmazó oltási sor) használták fel, kivéve a 19A szerotípus esetében, ahol csak az alapimmunizálási csecsemőkori dózisok utáni adatokat használták fel. A további 7 szerotípus esetében a meghatározott szintek a II. fázisú B7471003-as számú vizsgálat adatainak konkordanciaértékeléséből (klinikai dLIA és újravizsgált ELISA) származnak, amelyben szintén 3 csecsemőkori dózist, majd egy kisgyermekkori dózist alkalmazó oltási sort alkalmazták.
c. N = Érvényes IgG-koncentráció adatokkal rendelkező résztvevők száma.
d. A Miettinen és Nurminen-módszeren alapuló kétoldalas CI.
e. A GMC-értékeket és a GMR-értékeket, valamint a hozzájuk tartozó kétoldalas CI-ket az átlagok és a koncentrációk, valamint a megfelelő CI-k logaritmusának átlagos különbségének (Prevenar 20 - Prevenar 13) exponenciálásával kalkulálták (a Student-féle t-eloszlás alapján).
f. A 7 további szerotípus százalékos arányának különbségeire vonatkozóan, a Prevenar 13 csoport 18C vagy 23F szerotípusának (a 3-as szerotípus kivételével a legalacsonyabb százalékos arányú Prevenar 13 szerotípus) IgG-eredményeit használták fel az összehasonlításhoz. Az előre meghatározott IgG-koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos aránya a Prevenar 13 csoport 8-as, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F és 33F szerotípusaira vonatkozóan sorban a következő volt: 4,2%, 2,2%, 3,8%, 0,1%, 3,1%, 1,7% és 2,3%.
g. A 7 további szerotípus százalékos arányának különbségeire vonatkozóan, a Prevenar 13 csoport 1-es szerotípusának (a 3-as szerotípus kivételével a legalacsonyabb GMC-értékű Prevenar 13 szerotípus) IgGeredményeit használták fel a noninferioritási összehasonlításhoz. Az IgG GMC-értékek a Prevenar 13 csoport
8-as, 10A, 11A, 12F, 15B, 22F és 33F szerotípusaira vonatkozóan sorban a következők voltak: 0,03 ľg/ml, 0,01 ľg/ml, 0,02 ľg/ml, 0,01 ľg/ml, 0,02 ľg/ml, 0,00 ľg/ml és 0,01 ľg/ml.
A Prevenar 20 csoport 13 megegyező szerotípusának OPA GMT-értékei rendszerint összemérhetők voltak a Prevenar 13 csoport OPA GMT-értékeivel 1 hónappal a harmadik csecsemőkori dózist követően, és enyhén alacsonyabbak voltak a legtöbb szerotípusra a Prevenar 13 csoportban a kisgyermekkori dózis után. Az OPA adatok ilyen variabilitása a kis mintaméretnek köszönhető, és a kissé alacsonyabb OPA GMT-értékek klinikai relevanciájának értelmezése nem ismert. A 7 további szerotípusra vonatkozó, megfigyelt OPA GMT-értékek lényegesen magasabbak voltak a Prevenar 20 csoportban a Prevenar 13 csoporthoz képest. A Prevenar 20 immunválaszai is növekedést mutattak az IgG-koncentrációk és az OPA GMT-értékek tekintetében a kisgyermekkori dózist követően, azt mutatva ezzel, hogy a 3 csecsemőkori dózis memóriaválaszt váltott ki.

Pneumococcus IgG-immunválaszok a 3 dózisú oltási sorozatok 2 és 3 dózisát követően
Az Európában és Ausztráliában lefolytatott 1012-es vizsgálatban 1204, a 36. gesztációs hét után született, a beleegyezéskor 2 hónapos (? 42 és ? 112 nap közötti) korú csecsemőt randomizáltak (1:1) és oltottak be vagy Prevenar 20 -al, vagy Prevenar 13-mal. Az első dózist a bevonáskor, a második dózist körülbelül 2 hónappal később, a harmadik dózist pedig körülbelül 11-12 hónapos életkorban adták be. A résztvevők más gyermekkori vakcinákat is kaptak, beleértve a diftéria, tetanus, pertussis (acelluláris) kombinációs vakcinát, hepatitis B (rDNS), poliomyelitis (inaktivált) és a b típusú Haemophilus influenzae elleni konjugált (adszorbeált) vakcina mindhárom dózisát, illetve a kanyaró, mumpsz, rubeola elleni kombinációs vakcinát, valamint a kisgyermekkori dózisú varicella elleni vakcinát. A rotavírus és az influenza elleni oltásokkal történő együttes alkalmazás a vizsgálat során engedélyezett volt.
Egy hónappal a 2 csecsemőkori dózist követően a 13 megegyező szerotípus közül 9 esetében a megfigyelt IgG GMC-értékek noninferiornak (NI) bizonyultak a Prevenar 13 csoport értékeivel összehasonlítva, a 6A, 6B, 9V és 23F szerotípusok pedig nem feleltek meg a noninferioritásra vonatkozó 2-szeres statisztikai kritériumnak. A Prevenar 20 2. dózisa után 1 hónappal a Prevenar 20 előre meghatározott szerotípus-specifikus IgG-koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos aránya a 10%-os noninferioritási kritérium alapján a 13 megegyező szerotípus közül 4 esetében noninferior volt a Prevenar 13 csoporthoz képest; az 1., 3., 4., 5., 6A, 6B, 9V, 18C és 23F szerotípusok pedig nem feleltek meg a noninferioritásra vonatkozó statisztikai kritériumnak. A Prevenar 20 után további 7 szerotípusra adott immunválasz noninferiornak bizonyult a Prevenar 13 13 szerotípusa (6B szerotípus) közül legalacsonyabb IgG GMC-értékű szerotípusával szemben. A 7 további szerotípus esetében az előre meghatározott szerotípus-specifikus IgG-koncentrációkkal rendelkező résztvevők százalékos aránya a Prevenar 20 2. dózisa után 1 hónappal a 7 további szerotípusból 5 esetében volt noninferior a Prevenar 13 csoport 13 szerotípusa közül a legalacsonyabb százalékos értékét mutató szerotípushoz (6B szerotípus) képest, és a 10A és 12F szerotípusok nem érték el a statisztikai noninferioritási kritériumot. Ezen 2. dózis után mért eredmények klinikai jelentősége nem ismert. Ezenkívül a 7 további szerotípus IgG GMC-értékei magasabbak voltak a Prevenar 13 csoport megfelelő szerotípusainak IgG GMC-értékeinél két csecsemőkori dózis után.
Egy hónappal a harmadik (kisgyermekkori) dózist követően a Prevenar 20 megfigyelt IgG GMCértékei a 6B szerotípus kivételével a 13 megegyező szerotípusból 12 esetében noninferiornak mutatkozott a Prevenar 13 csoport ugyanazon értékeihez képest, a 7 további szerotípus is noninferiornak bizonyult a Prevenar 13 csoport legalacsonyabb IgG GMC-értékéhez képest. Ezenkívül a 7 további szerotípus esetében az IgG GMC-értékek magasabbak voltak, mint a Prevenar 13 csoportban a megfelelő szerotípus IgG GMC-értékei a kisgyermekkori dózis alkalmazása után.
1 hónappal a Prevenar 20 második csecsemőkori dózisát követően és 1 hónappal a kisgyermekkori dózisát követően a 13 megegyező szerotípusra vonatkozóan a Prevenar 20 csoportban mért OPA GMT értékek által mért funkcionális válaszok rendszerint, a legtöbb szerotípusnál hasonlóak voltak a Prevenar 13 csoportban megfigyelt OPA GMT-értékekhez; a 7 további szerotípus esetében mindkét mérési időpontban lényegesen magasabbak voltak a megfigyelt OPA GMT-értékek a Prevenar 20 csoportban, mint a Prevenar 13 csoportban. Az IgG és OPA antitestválaszok emelkedése a Prevenar 20
2. dózisának beadását követően a 3. dózis utánig mind a 20 szerotípus esetében megfigyelhető volt, beleértve azokat is, amelyeknél a noninferioritás nem teljesült, ami immunológiai memóriára utal.
15 hónapos és < 18 éves kor közötti gyermekek (1014-es vizsgálat)
Egy multicentrikus, egykarú vizsgálatba (1014-es vizsgálat) a résztvevők korcsoport alapján (csoportonként körülbelül 200 résztvevő) kerültek bevonásra, és az alábbiakban leírtaknak megfelelően kaptak egyszeri dózis Prevenar 20 -at.
Korábban Prevenar 13-mal oltott, 15 hónapos és < 24 hónapos kor közötti gyermekek
A 15 - < 24 hónapos korcsoport résztvevőit korábban 3 vagy 4 dózis Prevenar 13-mal oltották be. A Prevenar 20 beadása előtti értékhez képest 1 hónappal utána mind a 20 vakcina-szerotípus esetében növekedést figyeltek meg az IgG koncentrációkban. A 7 további szerotípusnál megfigyelt IgG mértani átlagnövekedésre (geometric mean fold rises, GMFR) vonatkozó értékek 27,9-1847,7-ig terjedtek.
Korábban Prevenar 13-mal oltott, 24 hónapos és < 5 éves kor közötti gyermekek
A 24 hónapos - < 5 éves korcsoport résztvevőit korábban 3 vagy 4 dózis Prevenar 13-mal oltották be. A Prevenar 20 beadása előtti értékhez képest 1 hónappal utána mind a 20 vakcina-szerotípus esetében növekedést figyeltek meg az IgG koncentrációkban. A 7 további szerotípusnál megfigyelt IgG GMFR-értékek 36,6-796,2-ig terjedtek. A 7 további szerotípus esetében 71,2-94,6% mutatott ? 4szeres emelkedést az OPA-titerek esetében.
Oltatlan vagy korábban Prevenar 13-mal oltott, 5 éves és < 18 éves kor közötti gyermekek
5 éves és < 10 éves kor közötti résztvevőknél, illetve 10 éves és < 18 éves kor közötti résztvevőknél, függetlenül az esetleges korábbi Prevenar 13 oltásoktól. A Prevenar 20 egyszeri dózist követően markáns IgG és OPA immunválaszokat váltott ki a 20 vakcina-szerotípusra vonatkozóan az 5 - < 18 éves résztvevőknél. A 7 további szerotípusnál az OPA GMFR-értékek 11,5-499,0-ig terjedtek, és mind a 20 vakcina-szerotípusnál növekedést figyeltek meg az OPA GMT-értékekben.
Koraszülött csecsemők
A koraszülött csecsemők Prevenar 20 immunogenitását leíró adatok nem állnak rendelkezésre. A Prevenar-ral és a Prevenar 13-mal gyűjtött tapasztalatok alapján a koraszülött csecsemőknél kialakulnak immunválaszok, habár ezek alacsonyabbak lehetnek az időre született csecsemőkéhez képest. A Prevenar 20 biztonságosságát és tolerálhatóságát III. fázisú vizsgálatban (1013-as vizsgálat) értékelték, amelyben 111 késői koraszülött csecsemőt (34 - < 37. hét gesztációs kor között született csecsemők) is vizsgáltak a teljes vizsgálati populáció mellett. A résztvevőket randomizálták, és 4 dózisú sorozatban vagy Prevenar 20 -at (N = 77) vagy Prevenar 13-at (N = 34) kaptak.
A Prevenar 20 felnőttekkel végzett klinikai vizsgálatai
Az Amerikai Egyesült Államokban és Svédországban három III. fázisú klinikai vizsgálatot - a B7471006, B7471007 és B7471008 (1006-os, 1007-es és 1008-as) vizsgálatot - végeztek, amelyekben a Prevenar 20 immunogenitását különböző felnőtt korcsoportokban és olyan résztvevőknél vizsgálták, akik még nem kaptak pneumococcus elleni védőoltást, vagy akiket korábban Prevenar 13-mal, PPSV23-mal vagy mindkettővel beoltottak.
Mindegyik vizsgálatba egészséges, vagy olyan immunkompetens résztvevőket választottak be, akiknek stabil állapotú alapbetegségük volt, beleértve a krónikus cardiovascularis betegséget, a krónikus tüdőbetegséget, a vesebetegségeket, a diabetes mellitust, a krónikus májbetegséget, valamint olyan egészségügyi kockázati tényezőket és magatartásformákat (pl. dohányzás), amelyek ismerten növelik a súlyos pneumococcus okozta pneumonia és az IPD kockázatát. A pivotális vizsgálatban (1007-es vizsgálat) ezeket a kockázati tényezőket a 60 éves és idősebb résztvevők 34%-ánál, az 50- 59 évesek 32%-ánál, illetve a 18-49 éves résztvevők 26%-ánál azonosították. A stabil egészségügyi állapotot úgy definiálták, mint olyan egészségügyi állapotot, amely nem igényelte a kezelés jelentős módosítását (azaz a betegség rosszabbodása miatt új kezelési kategória választását) a vizsgált vakcina beadását megelőző 6 hétben, illetve a betegség rosszabbodása miatt nem igényelt kórházi kezelést a beadást megelőző 12 héten belül.
A Prevenar 20 és a kontroll pneumococcus elleni vakcinák által kiváltott immunválaszt mindegyik vizsgálatban opsonophagocytosis-aktivitási (opsonophagocytic activity, OPA) teszttel mérték. Az OPA tesztek a S. pneumoniae faj elleni funkcionális antitesteket mérik.
A Prevenar 20 által kiváltott immunválasz összehasonlítása a Prevenar 13 és PPSV23 által kiváltottal
A Prevenar 20 -nak az Amerikai Egyesült Államokban és Svédországban végzett, randomizált, aktív kontrollos, kettős vak, noninferioritási klinikai vizsgálatába (1007-es pivotális vizsgálat) 18 éves és idősebb, korábban pneumococcus elleni vakcinát nem kapott résztvevőket a bevonáskor betöltött életkoruk alapján (18-49, 50-59 és ? 60 évesek) a 3 kohorsz egyikébe válogatták be, és a randomizációkor Prevenar 20 -at vagy kontroll vakcinát kaptak. A 60 éves és idősebb résztvevőket 1:1 arányban randomizálták, ahol az egyik csoport a Prevenar 20 -at (n = 1507) követően 1 hónappal placebóként sóoldatot kapott, míg a másik csoport Prevenar 13-at (n = 1490), majd 1 hónappal később mindkét csoport PPSV23-at kapott. A 18-49 éves és az 50-59 éves résztvevőket random osztották be (3:1 arányban); ők egy adag Prevenar 20 -at (18-49 évesek: n = 335; 50-59 évesek: n = 334) vagy egy adag Prevenar 13-at (18-49 évesek: n = 112; 50-59 évesek: n = 111) kaptak.
A szerotípus-specifikus OPA GMT-értékeket az első oltás beadása előtt és 1 hónappal az egyes oltások után mérték. A Prevenar 20 -al kapott immunválaszokat és az 1 hónappal a vakcina beadása után mért OPA GMT-értékeket a kontroll vakcinával összevetve az egyes szerotípusok esetén akkor nyilvánították noninferiornak, ha a GMT-arány (Prevenar 20/Prevenar 13; Prevenar 20/PPSV23) kétoldalas 95%-os CI-ának alsó határértéke nagyobb volt, mint 0,5 az adott szerotípus esetében.
Hatvan éves és idősebb résztvevőknél a Prevenar 20 által kiváltott immunválasz mind a 13 megegyező szerotípus esetén noninferiornak bizonyult a Prevenar 13 által az ugyanazon szerotípusok ellen kiváltott, 1 hónappal a vakcina beadását követően mért immunválasszal összevetve. Általánosságban, az azonos szerotípusok esetén a Prevenar 20 alkalmazása után számszerűen alacsonyabb mértani átlagtiter-értékeket figyeltek meg a Prevenar 13-hoz képest (5. táblázat), azonban ezen eredmények klinikai jelentősége nem ismert.
A Prevenar 20 által a további 7-ből 6 szerotípus esetében kiváltott immunválasz noninferior volt a PPSV23 által ugyanezen szerotípusok ellen kiváltott, 1 hónappal a vakcina beadását követően mért immunválasszal összevetve. A 8-as szerotípusra adott válasz nem érte el az előzetesen megh