Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Oldatos injekció (injekció) Tiszta vagy enyhén opálos, színtelen vagy halvány barna oldat. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben 80 mg adalimumabot tartalmaz 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött fecskendőben. Yuflyma 80 mg oldatos injekció előretöltött injekciós tollban 80 mg adalimumabot tartalmaz 0,8 ml-es, egyadagos, előretöltött injekciós tollban. Az adalimumab egy rekombináns humán monoklonális antitest, melyet kínai hörcsög petefészek sejtekben állítanak elő. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1. pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása ecetsav nátrium-acetáttrihidrát glicin poliszorbát 80 injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok Rheumatoid arthritis A Yuflyma metotrexáttal együtt adva a következők kezelésére javallott: • közepesen súlyos- súlyos aktív rheumatoid arthritisben szenvedő felnőtt betegek kezelésére, ha a betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek, beleértve a metotrexátot, nem bizonyultak hatásosnak. • súlyos, aktív és progresszív rheumatoid arthritis betegségben szenvedő felnőttek kezelésére, akiket előzőleg még nem kezeltek metotrexáttal. A Yuflyma monoterápiaként is alkalmazható metotrexát-intolerancia esetén, vagy ha a folyamatos metotrexát kezelés nem megfelelő. Az adalimumab csökkenti a röntgenfelvétellel kimutatott ízületi károsodás progressziójának mértékét és javítja a fizikai funkciókat, ha metotrexáttal kombinálva kerül alkalmazásra. Psoriasis A Yuflyma a közepesen súlyos– súlyos plakkos psoriasis kezelésére javallott olyan felnőtteknél, akiknél szisztémás kezelés szükséges. Hidradenitis suppurativa (HS) A Yuflyma aktív közepesen súlyos- súlyos hidradenitis suppurativa (acne inversa) kezelésére javallott olyan felnőtteknél és serdülőknél 12 éves kortól, akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos, szisztémás HS kezelésre (lásd 5.1 és 5.2 pont). Crohn-betegség A Yuflyma közepesen súlyos- súlyos s aktivitású Crohn- betegség kezelésére javallott olyan betegeknél, akik nem reagáltak a kortikoszteroiddal és/vagy immunszuppresszánsokkal végzett teljes és megfelelő kezelésre, vagy akik nem tolerálják ezeket agyógyszereket vagy akiknél e gyógyszerek alkalmazása orvosi szempontból ellenjavallt. Gyermekkori Crohn-betegség Az közepesen súlyos- súlyos aktivitású Crohn-betegség kezelésére javallott olyan gyermekeknél (6 éves kortól), akik nem reagáltak megfelelően a hagyományos kezelésekre, beleértve a primer étrendi kezelést és egy kortikoszteroidot és/vagy egy immunmodulánst, vagy akik nem tolerálták ezeket a gyógyszereket, illetve akiknél ezek a kezelések kontraindikáltak. Colitis ulcerosa A Yuflyma felnőttkori, közepesen súlyos- súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan betegeknél, akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azatioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Yuflyma közepesen súlyos – súlyos aktivitású colitis ulcerosa kezelésére javallott olyan gyermekeknél és serdülőknél (6 éves kortól), akik a hagyományos kezelésre, köztük kortikoszteroidra és 6-merkaptopurinra (6-MP) vagy azathioprinre (AZA) nem mutattak megfelelő terápiás választ, vagy nem tolerálják ezeket a kezeléseket, illetve orvosi szempontból ellenjavallt ezen gyógyszerek adása. Uveitis A Yuflyma javallot a nem fertőzéses eredetű, intermedier, posterior és panuveitis kezelésére t olyan felnőtt betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kortikoszteroid-kezelésre, illetve olyan betegeknél, akiknél kortikoszteroid-mentes kezelés szükséges, vagy akiknél a kortikoszteroid-kezelés nem alkalmazható. Gyermekkori uveitis A Yuflyma a krónikus, nem fertőzéses eredetű anterior uveitis kezelésére javallott olyan 2 évnél idősebb gyermekeknél, akik nem megfelelően reagáltak a hagyományos kezelésre vagy nem tolerálták azt, illetve akiknél a hagyományos kezelés nem alkalmazható. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Yuflyma-kezelést csak olyan szakorvos kezdhet el, illetve folytathat, aki jártas azoknak a betegségeknek a diagnosztikájában és kezelésében, amikre a Yuflyma javallott. Javasolt, hogy a szemészek a Yuflyma - kezelés megkezdése előtt konzultáljanak a megfelelő szakorvossal (lásd 4.4 pont). A Yuflyma-val kezelt betegeknek egy Betegemlékeztető Kártyát is kell kapniuk. A helyes injekciós technika elsajátítása után a betegek, ha az orvos úgy ítéli meg, akár önmaguknak is beadhatják a Yuflyma-t szükség szerinti orvosi ellenőrzés mellett. A Yuflyma-kezelés ideje alatt optimalizálni kell a más gyógyszerek (például kortikoszteroidok és/ vagy immunmodulánsok) alkalmazásával végzett egyidejű terápiát. A Yuflyma 40 mg-os vagy 80 mg-os kiszerelésben kapható. Ezért a Yuflyma nem adható olyan betegeknek, akiknek 40 mg-nál kisebb teljes dózisra van szükségük. Amennyiben eltérő dózisra van szükség, akkor más adalimumabot tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik ezt. Adagolás Rheumatoid arthritis A Yuflyma javasolt dózisa rheumatoid arthritisben szenvedő felnőttek esetében 40 mg adalimumab, kéthetente egy alkalommal egy adagban subcutan injekció formájában. A metotrexát folytatása javasolt a Yuflyma-val való kezelés ideje alatt. Glükokortikoidok, szalicilátok, nem- szteroid gyulladáscsökkentők, (NSAID-ok), illetve analgetikumok adása is folytatható a Yuflyma-kezelés ideje alatt. A metotrexáton kívüli más, betegséget befolyásoló reumaellenes szerekkel való együttes szedést illetően lásd a 4. 4 és az 5. 1 pontokat. Monoterápiában, olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg adalimumabra vagy kéthetente 80 mg-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok azt mutatják, hogy a klinikai válasz általában 12 hetes kezelésen belül elérhető. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni, ha a beteg ezen időszak alatt nem reagál a kezelésre. Psoriasis A Yuflyma javasolt kezdő dózisa felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg subcutan alkalmazva, amelyet a kezdődózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten subcutan beadott 40 mg- os dózisok követnek. A fenntartó adaghoz Yuflyma 40 mg oldatos injekció előretöltött fecskendőben és/vagy előretöltött injekciós tollban kapható. A 16 hétnél hosszabb ideig tartó kezeléseket gondosan újra értékelni olyan betegek esetében, akik ezen időszak alatt nem reagáltak a terápiára. A 16. hét után azoknál a betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak a a kéthetente adott 40 mg Yuflymakezelésre, előnyös lehet a dózis növelése hetente 40 mg-ra vagy kéthetente 80 mg-ra. Alaposan mérlegelni kell a heti 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolásának előnyeit és kockázatait az olyan betegeknél, akik nem megfelelően reagáltak az adag növelése után (lásd 5.1 pont). Ha a hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg adagolással elérték a megfelelő választ, a dózis ezután kéthetente 40 mg-ra csökkenthető. Hidradenitis suppurativa A Yuflyma javasolt adagja hidradenitis suppurativa-ban (HS) szenvedő felnőttek indukciós kezelésére az első napon 160 mg (két 80 mg-os injekció egy nap alatt, vagy egy 80 mg-os injekció naponta, két egymást követő napon), majd 80 mg két héttel később, a 15 napon. Két héttel később (29. nap) az adagolást hetente egyszer adott 40 mg vagy minden második héten adott 80 mg adásával kell folytatni. Antibiotikum adása folytatható a Yuflyma kezelés alatt szükség esetén. A Yuflyma kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Amennyiben a kezelést meg kell szakítani, hetente 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma adásával újrakezdhető (lásd 5.1 pont). A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan mérlegelni kell (lásd 5.1 pont). Crohn-betegség A közepesen súlyos–súlyos aktív Crohn-betegségben szenvedő felnőtt betegek esetében a javasolt Yuflyma indukciós adagolási rend 80 mg a 0. héten, amelyet a 2. héten 40 mg követ. Abban az esetben, ha a kezelésre gyorsabb válaszra van szükség, a 0. héten alkalmazott 160 mg-os adagolási rend (két 80 mg-os injekció formájában egy nap alatt vagy egy 80 mg-os injekció formájában naponta két egymást követő napon), majd a 2. héten alkalmazott 80 mg-os adagolási rend alkalmazható azzal a tudattal, hogy a nemkívánatos hatások kialakulásának kockázata nagyobb az indukció során. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. Ha a betegnél abbahagyták a Yuflyma alkalmazását, és kiújulnak a betegség okozta jelek és tünetek, újrakezdhető a Yuflyma adása. Kevés a tapasztalat a kezelés újrakezdésével, ha az előző dózis beadása után 8 hétnél hosszabb idő telt el. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma-ra való emelésével. Azoknál a betegeknél, akiknél a kezelés 4. hetéig nem jelentkezik terápiás hatás, előnyös lehet a fenntartó kezelés folytatása a 12 héten át. A kezelés folytatását felül kell vizsgálni azoknál a betegeknél,akik ezen időszak alatt sem reagáltak a kezelésre. Colitis ulcerosa A javasolt Yuflyma javasolt indukciós dózisa közepesen súlyos– súlyos fekélyes vastagbélgyulladásban szenvedő felnőtt betegeknél 160 mg a 0. héten (két 80 mg-os injekció formájában, egy nap alatt vagy egy 80 mg-os injekció formájában, két egymást követő napon) és 80 mg a 2. héten. Az indukciós kezelést követően a javasolt adag 40 mg minden második héten, subcután injekcióban. A fenntartó kezelés során a kortikoszteroidokat a klinikai gyakorlati irányelveknek megfelelő módon leépíthetők. Olyan betegek esetében, akiknél hatáscsökkenés mutatkozik a minden második héten alkalmazott 40 mg Yuflyma-kezelés mellett, jó eredmény érhető el a dózis hetenkénti 40 mg vagy kéthetente 80 mg Yuflyma-ra való emelésével. A rendelkezésre álló adatok alapján a kezelésre adott klinikai választ általában 2 - 8 héten belül kialakúl. Azoknál a betegeknél, akik nem reagálnak ennyi idő alatt a terápiára, a Yuflyma-kezelés folytatása nem javasolt. Uveitis A Yuflyma javasolt dózisa felnőtt betegek részére kezdő dózisként 80 mg, amelyet a kezdődózis beadásától számított egy hét múlva minden második héten 40 mg követ. Korlátozott tapasztalat áll rendelkezésre az adalimumab-kezelés monoterápiában történő megkezdésével kapcsolatban. A Yuflyma-val való kezelés megkezdhető kortikoszteroiddal és/vagy egyéb, nem biológiai immunmodulátor szerrel kombinációban.. Az együttadott kortikoszteroid fokozatos dóziscsökkentését két héttel a Yuflyma-kezelés elkezdése után lehet elkezdeni, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. A folyamatos hosszú távú kezelés haszon/kockázat értékelését évente el kell végezni (lásd 5.1 pont) Különleges betegcsoportok Idősek Dózismódosítás nem szükséges. Vese- és/vagy májkárosodás Az adalimumabot még nem vizsgálták ezekben a betegpopulációkban. Adagolási ajánlások nem tehetők. Gyermekek és serdülők A Yuflyma 40 mg-os vagy 80 mg-os kiszerelésben kapható. Ezért a Yuflyma nem adható olyan gyermekeknek és serdülőknek, akiknek 40 mg-nál kisebb dózist kell kapniuk. Ha eltérő dózisra van szükség, akkor más adalimumabot tartalmazó gyógyszert kell alkalmazni, amelyek lehetővé teszik ezt. Serdülőkori hidradenitis suppurativa (12 éves kortól, legalább 30 kg-os betegeknél) Nem végeztek klinikai vizsgálatokat adalimumabbal HS-ben szenvedő serdülőknél. Az adalimumab adagolását ezeknél a betegeknél farmakokinetikai modellezéssel és szimulációval határozták meg (lásd 5.2 pont). A Yuflyma ajánlott adagja a 0. héten 80 mg, amit az első héttől kezdve 40 mg subcutan adott injekció követ minden 2. héten. Azoknál a serdülőkorú betegeknél, akik nem megfelelően reagálnak a kéthetente adagolt 40 mg Yuflyma kezelésre, megfontolandó a Yuflyma adagját heti 40 mg-ra, vagy kéthetente 80 mg-ra emelni. Az antibiotikumok adását a Yuflyma kezelés alatt szükség esetén folytatni lehet. A Yuflyma kezelés alatt javasolt a HS-es bőrelváltozások lokális antiszeptikus mosakodóval történő napi szintű kezelése. A 12 héten túli kezelést alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akiknél ezen időszak alatt nem észlelhető javulás. Ha a kezelést meg kell szakítani, a Yuflyma adása újrakezdhető. A hosszú távú kezelés előnyeit és kockázatát időszakosan értékelni kell (a felnőttkori adatokat lásd 5.1 pont). 12 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori Crohn-betegség A Yuflyma ajánlott adagja Crohn-betegségben szenvedő betegeknek 6-tólt betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (1. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni. 1. táblázat. Adalimumab dózis Crohn-betegségben szenvedő gyermekeknél A beteg testtömege Indukciós dózis A fenntartó dózis a 4. héttől kezdve < 40 kg • 40 mg a 0. héten és 20 mg a 2. héten * Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható: • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten * – ? 40 kg • 80 mg a 0. héten és 40 mg a 2. héten * Amennyiben gyorsabb terápiás válaszra van szükség, figyelembe véve, hogy a nagyobb indukciós dózis adásakor a nemkívánatos események kockázata is nagyobb, úgy a következő adagolás alkalmazható: • 160 mg a 0. héten és 80 mg a 2. héten * 40 mg kéthetente * Megjegyzés: A Yuflyma 40 mg-os vagy 80 mg-os kiszerelésben kapható. Ezért a Yuflyma nem adható olyan betegeknek, akiknek 40 mg-nál kisebb teljes dózisra van szükségük. A nem megfelelően reagáló betegeknél előnyös lehet az adag növelése: • ? 40 kg: 40 mg minden héten vagy 80 mg minden második héten A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik a 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosa A Yuflyma ajánlott adagja colitis ulcerosában szenvedő, 6–17 éves korú betegeknél a testtömegtől függ (2. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell beadni. 2. táblázat: A Yuflyma dózisa colitis ulcerosában szenvedő gyermekeknél és serdülőknél A beteg testtömege Indukciós dózis Fenntartó dózis 4. héttől kezdve* < 40 kg • 80 mg a 0. héten (egy 80 mg-os injekció formájában egy napon) és • 40 mg a 2. héten (egy 40 mg-os injekció formájában) • 40 mg minden második héten ? 40 kg • 160 mg a 0. héten (két 80 mg-os injekció formájában egy napon vagy egy 80 mg-os injekció két egymást követő napon beadva) és • 80 mg a 2. héten (egy 80 mg-os injekció formájában egy napon) • 80 mg minden második héten *Azoknak a serdülőknek, akik a Yuflyma-kezelés alatt töltik be 18 éves kort, folytatniuk kell az előírt fenntartó kezelést. A kezelés folytatását alaposan meg kell fontolni azoknál a betegeknél, akik 12. hétig nem reagálnak a kezelésre. 6 évesnél fiatalabb betegeknél ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Gyermekkori uveitis A Yuflyma ajánlott adagja uveitisben szenvedő, 2 évesnél idősebb gyermekeknél a testtömegtől függ (3. táblázat). A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. Gyermekkori uveitisben nincs tapasztalat az egyidejű metotrexát-kezelés nélküli adalimumab-kezeléssel. 3. táblázat. A Yuflyma dózisa uveitisben szenvedő gyermekeknél A beteg testtömege Adagolási rend < 30 kg – ? 30 kg 40 mg minden második héten metotrexáttal kombinálva Megjegyzés: A Yuflyma 40 mg-os vagy 80 mg-os kiszerelésben kapható. Ezért a Yuflyma nem adható olyan betegeknek, akiknek 40 mg-nál kevesebb teljes dózisra van szükségük. A Yuflyma-kezelés megkezdésekor egy 40 mg-os telítő dózis adható a 30 kg alatti betegeknek, vagy egy 80 mg-os telítő dózis adható a legalább 30 kg-os betegeknek egy héttel a fenntartó kezelés megkezdése előtt. Nem állnak rendelkezésre klinikai adatok az adalimumab telítő dózis 6 évesnél fiatalabb gyermekeknél történő alkalmazásáról (lásd 5.2 pont). 2 évesnél fiatalabb gyermekek esetében ebben az adalimumabnak a javallatban nincs releváns alkalmazása. Javasolt a hosszú távú kezelés előnyének és kockázatának évente történő értékelése (lásd 5.1 pont). Gyermekkori plakkos psoriasis A Yuflyma ajánlott adagja gyermekkori plakkos psoriasisban szenvedő betegeknek 4-től betöltött 18 éves korig a testtömegtől függ (4. táblázat). A Yuflymát subcutan injekció formájában kell alkalmazni. 4. táblázat. A Yuflyma dózisa plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél A beteg testtömege Adagolási rend 15 kg - < 30 kg – ? 30 kg A kezdő adag 40 mg, amelyet minden második héten adott 40 mg követ a kezdő dózis utáni első héttől kezdve Megjegyzés: A Yuflyma 40 mg-os vagy 80 mg-os kiszerelésben kapható. Ezért a Yuflyma nem adható olyan betegeknek, akiknek 40 mg-nál kisebb teljes dózisra van szükségük. A kezelés folytatását a 16. hét után gondosan mérlegelni kell, ha a beteg nem reagál ennyi idő alatt. Amennyiben az adalimumab-kezelés újrakezdése javasolt, a fenti útmutatást kell követni a dózisra és az adagolás időtartamára vonatkozóan.. Ha újabb adag adalimumab-kezelés javasolt, az alábbi adagolási útmutatót és kezelési időtartamot kell követni. Az adalimumab biztonságosságát plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél átlagosan 13 hónapig vizsgálták. 4 évesnél fiatalabb gyermekek esetében az adalimumabnak ebben a javallatban nincs releváns alkalmazása. Az alkalmazás módja A Yuflyma-t subcutan injekció formájában kell alkalmazni. A használatra vonatkozó teljes utasításokat a betegtájékoztató tartalmazza. Az adalimumab más hatáserősségben és kiszerelésben is rendelkezésre áll. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával szembeni túlérzékenység. Aktív tuberkulózis vagy más súlyos fertőzés, mint szepszis vagy opportunista fertőzések (lásd 4. 4 pont). Közepesen súlyos- súlyos szívelégtelenség (NYHA III/ IV) (lásd 4. 4 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Nyomon követhetőség A biológiai gyógyszerek nyomonkövethetőségének javítása érdekében a gyógyszer nevét és gyártási számát egyértelműen fel kell jegyezni. Fertőzések A TNF-antagonistákat kapó betegek fogékonyabbak a súlyos fertőzésekre. A károsodott légzésfunkció növelheti a fertőzések kialakulásának kockázatát. Ezért a Yuflyma-val való kezelés előtt, alatt és után a betegeknél gondosan figyelni kell a fertőzéseket, beleértve a tuberculosist is. Tekintettel arra, hogy az adalimumab teljes eliminációja akár négy hónapot vehet igénybe, a megfigyelés ezen idő alatt is szükséges. Yuflyma-val való kezelés nem kezdhető aktív fertőzésben szenvedő betegek esetében, beleértve a krónikus és lokális fertőzéseket is, amíg a fertőzés nem gyógyul meg. A tuberculosis által veszélyeztetett betegeknél és azoknál a betegeknél, akik olyan területekre utaztak, ahol nagy a tuberculosis vagy az endemiás mycosisok, mint például a histoplasmosis, coccidioidomycosis vagy blastomycosis kockázata, a Yuflymakezelés kockázatát és előnyét a kezelés megkezdése előtt mérlegelni kell (lásd Egyéb opportunista fertőzések). Szoros megfigyelés alatt kell tartani azokat a betegeket, akiknél a Yuflyma-val való kezelés során alakul ki új fertőzés, és teljes diagnosztikus kivizsgáláson kell átesniük. Olyan esetekben, amikor új, súlyos fertőzés vagy sepsis alakul ki a Yuflyma- val való kezelést mindaddig abba kell hagyni, és megfelelő antimikrobiális és gombaellenes kezelést kell kezdeni, amíg a fertőzés meg nem gyógyul. Az orvos különös gonddal döntsön a Yuflyma adása mellett olyan betegek esetében, akiknek az anamnézisében visszatérő, gyakori fertőzések illetve fertőzésekre való hajlamosító tényező szerepel az immunoszuppresszív szerek egyidejű alkalmazását is beleértve. Súlyos fertőzések Súlyos fertőzéseket, köztük bakteriális, mycobacterialis, invazív gomba - és vírusfertőzés okozta sepsist és egyéb opportunista fertőzéseket, például listeriosist és pneumocystis fertőzést is leírtak az adalimumabot kapó betegeknél. A klinikai vizsgálatokban további súlyos fertőzéseket köztük pneumoniát, pyelonephritist, septicus arthritist, valamint septicaemiát észleltek. A fertőzésekkel kapcsolatban hospitalizációról vagy fatális kimenetelről számoltak be. Tuberculosis Az kezelt betegeknél tuberculosisról számoltak be, beleértve a reaktivációt és új tuberculosis kialakulását. A bejelentések pulmonalis és extrapulmonalis (azaz disszeminált) eseteket tartalmaztak. A Yuflyma-val való kezelés megkezdése előtt minden beteget meg kell vizsgálni aktív és inaktív („látens”) tuberculosis irányábanA felmérés során részletesen értékelni kell a beteg tuberculosissal kapcsolatos kórtörténetét, hogy a beteg kapcsolatba került-e aktív tuberculosisban szenvedő beteggel, valamint a múltban vagy jelenleg immunszuppresszív kezelés alatt áll-e. Minden beteg esetében a megfelelő szűrő vizsgálatok például tuberkulin bőrteszt és mellkasröntgen elvégzése szükséges (helyi irányelvek követendők). A szűrővizsgálatok elvégzésének tényét és azok eredményét javasolt feltüntetni a Betegemlékeztető Kártyán. A kezelés indikáló orvosnak számolnia kell az álnegatív tuberculin bőrteszt lehetőségével is, különösen a súlyos állapotú, illetve az immundeficiens betegek esetében. Ha a diagnózis aktív tuberkulózis, a Yuflyma - kezelést nem szabad elkezdeni (lásd 4. 3 pont). Minden, az alábbiakban megadott helyzetben nagyon gondosan kell mérlegelni a Yuflyma-kezelés előny/kockázat arányát. Ha inaktív (latens) tuberkulózist diagnosztizáltak, el kell kezdeni a latens tuberkulózis antituberkulotikus terápiáját a Remicade-kezelés megkezdése előtt a helyi ajánlásoknak megfelelen. Ha látens tuberculosist diagnosztizálnak, a látens tuberculosis helyi ajánlásokkal összhangban lévő, antituberculotikus profilaktikus kezelésének a Yuflyma alkalmazásának megkezdése előtt el kell kezdődnie. Yuflyma -kezelés indítása előtt az antituberkulotikus profilaktikus kezelést azoknál a betegeknél is fontolóra kell venni, akik a tuberculosis több vagy jelentős kockázati tényezőjével rendelkeznek, bár a tuberculosistesztjük negatív, valamint akiknek az anamnézisében látens vagy aktív tuberculosis szerepel, de annak megfelelő kezelése nem igazolható. A profilaktikus antituberkulotikus kezelés ellenére előfordultak tuberculosis reaktiválódásának esetei Yuflyma-val kezelt betegeknél. Egyes betegeknél, akiket korábban sikeresen kezeltek aktív tuberculosis ellen, a Yuflyma-kezelés alatt ismét tuberculosis alakult ki A betegeket tájékoztatni kell, hogy – Yuflyma -kezelés alatt vagy után – tuberculosisra jellemző tünetek (például tartós köhögés, fogyás, kisebb fokú láz, fáradékonyság) fellépése esetén forduljanak orvoshoz. Egyéb opportunista fertőzések A Yuflyma-kezelést kapó betegeknél opportunista fertőzéseket köztük invazív gombafertőzéseket észleltek. Ezek a fertőzések a TNF-gátlókat kapó betegeknél nem kerültek következetesen felismerésre, és ez a megfelelő kezelés késlekedését eredményezte, ami néha halálos kimenetelhez vezetett. Azoknál a betegeknél, akiknél olyan panaszok és tünetek alakulnak ki, mint például a láz, rossz közérzet, fogyás, verejtékezés, köhögés, dyspnoe és vagy pulmonalis infiltrátumok vagy sokkal vagy anélkül jelentkező egyéb súlyos, szisztémás betegségek, invazív gombafertőzésre kell gyanakodni, és a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és el kell kezdeni a megfelelő gombaellenes kezelést. Ezeknél a betegeknél a diagnózis megállapítását és az empirikus gombaellenes kezelés megkezdését olyan szakemberrel történő konzultációt követően kell elvégezni, aki jártas az invazív gombafertőzések kezelésében. Hepatitis B reaktiválódása Krónikus hepatitis B-vírus-hordozó betegeknél (azaz a felszíni antigén pozitív) a hepatitis B reaktiválódása fordult elő, amennyiben TNF-antagonista (köztük adalimumab) kezelésben részesültek. Néhány esetben ez halálhoz vezetett. A Yuflyma-kezelés elkezdése előtt a betegeket HBV-fertőzés irányában vizsgálni kell. Azoknál a betegeknél, akiknél a hepatitis B infekció vizsgálatának eredménye pozitív, konzultáció javasolt egy, a hepatitis B kezelésében jártas orvossal. A Yuflyma terápiára szoruló HBV hordozókat a kezelés ideje alatt, illetve a befejezését követő néhány hónapon keresztül gondosan meg kell figyelni, hogy jelentkeznek- e rajtuk aktív HBV fertőzésre utaló panaszok és tünetek. A HBV-hordozóknak a HBV reaktiválódásának megelőzése céljából végzett TNFantagonista és antiretrovirális szer kombinációjával végzett kezeléséről nem állnak rendelkezésre megfelelő adatok. Azoknál a betegeknél, akiknél a HBV reaktiválódása alakul ki, abba kell hagyni a Yuflyma adását, és hatékony antiretrovirális szer adását, valamint megfelelő szupportív kezelést kell kezdeni. Neurológiai vonatkozások A TNF-antagonisták, beleértve az adalimumabot, ritkán a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség (közte a sclerosis multiplex és az opticus neuritis) és a perifériás demyelinisatiós betegség (közte a GuillanBarré szindróma) klinikai tüneteinek és/vagy radiológiai bizonyítékának új megjelenésével vagy súlyosbodásával társultak. A gyógyszert felíró orvosnak különös gonddal kell eljárnia olyan esetekben, amikor Yuflyma-kezelés lehetősége felmerül régi vagy friss központi idegrendszeri vagy perifériás demyelinisatiós betegségben szenvedő betegeknél; ezen betegségek bármelyikének kialakulása esetén fontolóra kell venni a Yuflyma adásának felfüggesztését. Ismert az összefüggés az intermedier uveitis és a központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség között. A nem fertőzéses eredetű, intermedier uveitisben szenvedő betegeknél neurológiai vizsgálatot kell végezni a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt és a kezelés ideje alatt rendszeresen, a már meglévő vagy kialakuló központi idegrendszeri demyelinisatiós betegség értékelésére Allergiás reakciók A klinikai vizsgálatok során az adalimumab alkalmazásával összefüggő súlyos allergiás reakciók ritkán fordultak elő. Nem súlyos allergiás reakciók nem gyakran fordultak elő az adalimumabbal végzett klinikai vizsgálatok során. Az adalimumab alkalmazását követően jelentettek súlyos allergiás reakciót, beleértve az anafilaxiát. Ha anafilaxiás vagy más súlyos allergiás reakció fordul elő a Yuflyma adását azonnal abba kell hagyni, és a megfelelő kezelést kell elkezdeni. Immunszuppresszió Rheumatoid arthritisben szenvedő, Yuflyma-val kezelt 64 beteg vizsgálata során nem tapasztaltak csökkent késői típusú hyperszenzitivitási reakciót, alacsonyabb immunglobulin szinteket, illetve nem észleltek változást az effektor- T -, B - és NK- sejtek, monocyták/ macrophagok és neutrophilek számában. Malignus és lymphoproliferatív betegségek A TNF-gátlókkal végzett klinikai vizsgálatok során a TNF- gátlót kapott betegek körében nagyobb számban észleltek malignomákat, beleértve a lymphomát, mint a kontrollcsoport betegeinél. Ez azonban ritkán fordult elő. Posztmarketing alkalmazás körülményei között TNF-antagonistával kezelt betegek körében leukémiás eseteket jelentettek. A kockázat megítélését nehezíti, hogy a lymphoma és a leukémia háttérkockázata nagyobb olyan rheumatoid arthritisben szenvedő betegeknél, akiknek régóta fennálló, fokozott aktivitású gyulladásos betegségük vanJelenlegi ismereteink szerint a TNF-antagonistákkal kezelt betegeknél a lymphoma, leukaemia vagy más malignus betegségek kialakulásának lehetséges rizikója nem zárható ki A forgalomba hozatalt követő megfigyelés során a TNF-blokkoló szerekkel, köztük az adalimumabbal kezelt (a kezelés megkezdése ? 18 éves életkor) gyermekeknél, serdülőknél és fiatal felnőtteknél (22 éves korig) malignitásokról számoltak be, melyek némelyike végzetes kimenetelű volt. Az esetek mintegy fele lymphoma volt. A többi eset sokféle különböző malignitás volt, köztük ritka malignitások is, amelyek rendszerint immunszuppresszióhoz társultak. A TNF-blokkolókkal kezelt gyermekeknél és serdülőknél a malignitások kialakulásának kockázata nem zárható ki. Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphoma eseteket észleltek. A T- sejtes lymphoma e ritkán előforduló típusa nagyon agresszív lefolyású és rendszerint halálos kimenetelű. A kezelés során észlelt hepatosplenikus T- sejtes lymphoma esetek némelyike olyan fiatal felnőtt betegeknél fordult elő, akiket Crohn- betegség ellen egyidejűleg azatioprinnel, illetve 6- merkaptopurinnal kezeltek. Az azatioprin vagy a 6-merkaptopurin Yuflyma-val történő egyidejű adásának lehetséges kockázatát alaposan mérlegelni kell. A hepatosplenicus T-sejtes lymphoma kialakulása nem zárható ki a Yuflyma-val kezelt betegeknél (lásd 4.8 pont). Ezidáig nem végeztek vizsgálatokat olyan betegek bevonásával, akik kórtörténetében malignitás szerepelt, vagy akiknél az adalimumab kezelést malignitás kialakulását követően is folytatták. Ezért ezen betegek Yuflyma -kezelésbe való bevonásának mérlegelésekor fokozott elővigyázatosság szükséges (lásd 4. 8 pont). Minden betegnél, de főként azoknál, akiknek az anamnézisében extenzív immunszuppresszív kezelés szerepel, illetve olyan psoriasisos betegeknél, akik PUFA- kezelést kaptak, a Yuflyma- kezelés kezdete előtt és az alatt vizsgálni kell a nem melanomás bőrrák előfordulását. Melanoma és Merkel-sejtes carcinoma előfordulásáról is beszámoltak TNF-antagonistával kezelt betegeknél, beleértve az adalimumabot (lásd 4.8 pont). Egy másik TNF-antagonista, az infliximab hatásait közepesen súlyos- súlyos idült obstruktív tüdőbetegségben (COPD) értékelték egy feltáró klinikai vizsgálattal. Az infliximabbal kezelt betegeken több rosszindulatú (javarészt tüdő-, fej-, vagy nyaki) daganatot észleltek, mint a kontrollcsoportban. A kórelőzmény alapján mindegyik beteg erős dohányos volt. Ennélfogva, COPD- ban 7 szenvedő, valamint az erős dohányzás miatt rosszindulatú daganat kialakulása szempontjából fokozottan veszélyeztetett betegeken körültekintően kell alkalmazni a TNF- antagonistákat. A jelenleg rendelkezésre álló adatok alapján nem ismert, hogy az adalimumab-kezelés befolyásolja-e a dysplasia vagy a vastagbélrák kialakulásának veszélyét (lásd 4. 8 pont) . A kezelés megkezdése előtt és a betegség teljes lefolyása alatt azokat a colitis ulcerosában szenvedő betegeket, akiknél dysplasia vagy vastagbélrák kialakulásának fokozott kockázata áll fenn (például hosszan fennálló colitis ulcerosában vagy primer cholangitis sclerotisansban szenvedő betegeknél) vagy akiknek az anamnézisében dysplasia vagy vastagbélrák szerepel, rendszeresen szűrni kell dysplasia irányában. A szűrővizsgálat során kolonoszkópiát és szövettani mintavételt is kell végezni a helyi ajánlásoknak megfelelően. Hematológiai reakciók TNF-antagonista szerek használata kapcsán ritkán pancytopeniáról számoltak be, beleértve az aplasticus anaemiát is. Az adalimumab kapcsán hematológiai mellékhatásokról, köztük klinikailag jelentős cytopeniáról (például thrombocytopenia, leukopenia) számoltak be. Minden betegnél javasolt az azonnali orvosi felügyelet, amennyiben Yuflyma- kezelés alatt a vérképváltozásra utaló jelek és tünetek jelentkeznek (például állandósult láz, véraláfutások, vérzés, sápadtság). A Yuflyma-kezelés megszakítását fontolóra kell venni, ha a betegnél igazolt, jelentős hematológiai eltérések vannak. Védőoltások Egy vizsgálat 226 rheumatoid arthritises, adalimumabbal vagy placebóval kezelt résztvevőjén hasonló antitest- választ figyeltek meg a Pneumococcus 23 szerotípusát tartalmazó standard oltóanyaggal, valamint a trivalens influenza vírus vakcinával szemben. Nincs adat arról, hogy az adalimumabbal kezelt betegek élő kórokozót tartalmazó vakcinával végzett védőoltása esetén bekövetkezhet- e a fertőzés másodlagos transzmissziója. Ajánlott, hogy – ha lehetséges – a gyermekeknél és serdülőknél a Yuflyma-kezelés megkezdése előtt adjanak be minden védőoltást a hatályos védőoltási irányelvek alapján A Yuflyma-val kezelt betegeknek – élő kórokozót tartalmazó vakcinák kivételével – adható egyidejűleg védőoltás. Az anya terhesség alatti utolsó adalimumab-injekciójától számított 5 hónapig nem javasolt az olyan csecsemők élő kórokozót tartalmazó vakcinával (például BCG-vakcinával) való oltása, akik in utero adalimumab hatásának voltak kitéve. Pangásos szívelégtelenség Egy másik TNF - antagonistával végzett klinikai vizsgálat során a pangásos szívelégtelenség súlyosbodását illetve a pangásos szívelégtelenséggel összefüggésben levő halálesetek számának növekedését tapasztalták. A pangásos szívelégtelenség súlyosbodásáról szintén beszámoltak az adalimumabbal kezelt betegeknél. A Yuflyma-t csak fokozott óvatossággal szabad használni enyhe szívelégtelenségben (NYHA I/ II) szenvedők kezelésére. A Yuflyma kontraindikált a közepesen súlyos- súlyos szívelégtelenség eseteiben (lásd 4. 3 pont). A Yuflyma- kezelést fel kell függeszteni minden olyan beteg esetében, akinél a pangásos szívelégtelenség rosszabbodása, illetve új tünet megjelenése tapasztalható. Autoimmun folyamatok A Yuflyma- val való kezelés során autoantitestek képződése előfordulhat. Az adalimumab hosszútávú hatása az autoimmun betegségek kialakulására nem ismert. Ha a Yuflyma alkalmazása után lupus-szerű szindrómára utaló tünetek jelentkeznek, továbbá kettős szálú DNS elleni antitestek jelennek meg, akkor nem szabad folytatni a Yuflyma adását (lásd 4. 8 pont). Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása Klinikai vizsgálatokban súlyos fertőzéseket tapasztaltak előnyösebb klinikai hatás nélkül anakinra és egy másik TNF-antagonista, az etanercept együttes adásakor, amennyiben a kombinált kezelés hatását az önmagában adagolt etanercept hatásával hasonlították össze. Az etanercept és anakinra kombinációs kezelésnél észlelt mellékhatások természete miatt hasonló toxicitás várható az anakinra és más TNF- antagonista kombinációnál is. Ezért az adalimumab és anakinra kombinációjának alkalmazása nem javasolt (lásd 4.5 pont). Az adalimumab és egyéb biológiai betegségmódosító reumaellenes gyógyszerek (például anakinra és abatacept) vagy egyéb TNF-antagonisták egyidejű alkalmazása nem javasolt a fertőzések – köztük súlyos fertőzések – lehetséges fokozott kockázata és egyéb potenciális gyógyszerkölcsönhatások miatt. (lásd 4.5 pont). Sebészet Sebészeti beavatkozások során Yuflyma- val kezelt betegek körében biztonságossági tapasztalatok korlátozottan állnak rendelkezésre. Az adalimumab hosszú felezési idejét a tervezett műtéti beavatkozás során figyelembe kell venni. Yuflyma-kezelés alatt műtéti beavatkozást igénylő beteget infekció tekintetében szorosan monitorozni kell és megfelelő módon kell ellátni. A Yuflyma-val kezelt arthroplasztikán áteső betegekkel szerzett biztonságossági tapasztalatok korlátozottak Vékonybél-elzáródás A Crohn- betegség miatt végzett kezelés hatástalansága műtéti kezelést igénylő, heges szűkület jelenlétére utalhat. A rendelkezésre álló adatok alapján az adalimumab nem idéz elő bélszűkületet, és nem is súlyosbítja a már kialakult stricturát. Idősek Az adalimumabbal kezelt, 65 éves kor feletti betegeknél a súlyos fertőzések gyakorisága magasabb volt (3,7%), mint a 65 évnél fiatalabbaknál (1,5%). Némelyiküknél ez végzetes volt. Idősek kezelésekor különös figyelmet kell fordítani a fertőzés veszélyére. Gyermekek és serdülők Lásd feljebb a Védőoltások részben. Nátriumtartalom A készítmény kevesebb, mint 1 mmol (23 mg) per 0,8 ml adag nátriumot tartalmaz, azaz gyakorlatilag „nátriummentes”. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Yuflyma csekély mértékben befolyásolhatja a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességeket. A Yuflyma alkalmazását követően vertigo és látásromlás fordulhat elő(lásd 4.8 pont). 4.9 Túladagolás A klinikai vizsgálatok során nem észlelték dóziskorlátozó toxicitás jeleit. A legmagasabb vizsgált dózis az intravénásan beadott 10 mg/ttkg-os dózis többszöröse volt, amely az ajánlott dózis kb. 15-szörösét teszi ki. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Az adalimumabot vizsgálták monoterápiában, illetve metotrexát kombinációban szedő rheumatoid arthritises, polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritises, valamint arthritis psoriaticában szenvedő betegek köreiben is. Ha az adalimumabot kombinációban adták metotrexáttal, az antitestképződés alacsonyabb volt, mint monoterápiában. Az adalimumab metotrexát nélküli alkalmazása fokozott antitestképződést, továbbá az adalimumab-clearance fokozódását és a hatásosság csökkenését eredményezte (lásd 5. 1 pont). Az adalimumab és az anakinra kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). Az adalimumab és az abatacept kombinált alkalmazása nem ajánlott (lásd a 4.4 pont „Biológiai reumaellenes betegségmódosító gyógyszerek (DMARD-ok) vagy TNF-antagonisták együttadása” c. fejezetét). 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok hiányában ez a gyógyszer nem keverhető más gyógyszerrel. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A biztonságossági profil összefoglalása Az adalimumabot 9506 beteg bevonásával tanulmányozták pivotális, kontrollos és nyílt vizsgálatokban, 60 hónapig vagy még tovább. Ezekbe a vizsgálatokba rövidebb vagy hosszabb ideje rheumatoid arthritisben, juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben), valamint axialis spondyloarthritisben (spondylitis ankylopoeticában és a spondylitis ankylopoeticának (SPA) megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben), arthritis psoriaticában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában és uveitisben szenvedő betegeket választottak be. A pivotális, kontrollos vizsgálatok, amelyek során 6089 beteg részesült adalimumab kezelésben és 3801 beteg kapott placebót vagy aktív összehasonlító gyógyszert a kontrollos periódusban és a spontán jelentés során Azon betegek aránya, akik a pivotális vizsgálatok kettős vak, kontrollos részében mellékhatások miatt abbahagyták a kezelést, az adalimumabbal kezelt betegcsoportban 5,9%, míg a kontroll kezelt betegeknél 5,4% volt A leggyakoribb mellékhatások a fertőzések (mint például nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis), az injekció beadási helyén jelentkező reakciók (erythema, pruritus, suffusio, fájdalom vagy duzzanat), a fejfájás és a mozgásszervi eredetű fájdalom. Súlyos mellékhatásokról is beszámoltak az adalimumab alkalmazása soránA TNF-antagonisták, így az adalimumab is befolyásolják az immunrendszert, és alkalmazásuk megváltoztathatja a szervezet fertőzésekkel és daganatokkal szembeni védekező képességét. Az adalimumab alkalmazása során beszámoltak fatális és életveszélyes fertőzésekről (beleértve a szepszist, az oppurtunista fertőzést és a TBC-t), HBV-reaktiválódásról és különböző malignus betegségekről is (beleértve a leukaemiát, a lymphomát és hepatosplenicus T-sejtes lymphomát). Súlyos hematológiai, neurológiai és autoimmun reakciókat is jelentettek. Mint például pancytopenia, aplasticus anaemia, központi és perifériás demyelinisatiós betegségek néhány esete, lupus erythematosus, lupus-szal összefüggő betegségek és Stevens–Johnson-szindróma. Gyermekek és serdülők Általában véve a gyermek és serdülőkorú betegeknél megfigyelt nemkívánatos események gyakorisága és típusa hasonló volt azokhoz, mint amiket a felnőtt betegeknél észleltek. A mellékhatások táblázatos felsorolása A 5. táblázatban a klinikai vizsgálatok során és a forgalomba hozatalt követően észlelt mellékhatások szervrendszer és gyakoriság szerint vannak felsorolva: nagyon gyakori (? 1/10); gyakori (? 1/100 <1/10); nem gyakori (? 1/1000, <1/100); ritka (? 1 / 10,000 <1 / 1,000); és nem ismert (a gyakoriság a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Az egyes gyakorisági kategóriákon belül a mellékhatások csökkenő súlyosság szerint kerülnek megadásra.. A különböző indikációk esetén előforduló legnagyobb előfordulási gyakoriság került feltüntetésre. A szervrendszeri kategóriák oszlopában csillag (*) jelzi, ha további információ található a 4.3, 4.4 és 4.8 pontban. 5. táblázat. Nemkívánatos hatások Szervrendszerenkénti csoportosítás Gyakoriság Mellékhatás Fertőző betegségek és parazitafertőzések* Nagyon gyakori Légúti fertőzések (beleértve az alsó- és a felső légúti fertőzéseket, pneumoniát, sinusitist, pharyngitist, nasopharyngitist és a herpes vírus okozta pneumoniát is) Gyakori Szisztémás fertőzések (beleértve a sepsist, candidiasist és az influenzát is), bélfertőzések (beleértve a a vírusos gastroenteritist is), bőr- és lágyrészfertőzések (beleértve a paronychiát, cellulitist, impetigót, necrotisáló fasciitist és a herpes zostert is), fülfertőzések, oralis fertőzések (beleértve a herpes simplexet, oralis herpest és a fogfertőzéseket is), nemi szervek fertőzései (beleértve a vulvovaginalis mycoticus fertőzéseket is), húgyúti fertőzések (beleértve a pyelonephritist is), gombás fertőzések, ízületi fertőzések Nem gyakori Neurológiai fertőzések (beleértve a vírusos vírusos meningitist is), opportunista fertőzések és tuberculosis (beleértve a coccidioidomycosist, histoplasmosist és a mycobacterium avium complex fertőzést is), bakteriális fertőzések, szemfertőzések, diverticulitis 1) Jó -, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is)* Gyakori Bőrrák, kivéve a melanomát (beleértve a basalsejtes carcinomát és a planocellularis carcinomát is), jóindulatú neoplasia Nem gyakori Lymphoma**, solid szervek daganatai (beleértve az emlőrákot, a tüdődaganatot és a pajzsmirigy-daganatot is), melanoma** Ritka Leukaemia1) Nem ismert Hepatosplenicus T-sejtes lymphoma1) , Merkel-sejtes karcinóma (a bőr neuroendokrin daganata) 1) , Kaposi-sarcoma Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek* Nagyon gyakori Leukopénia (beleértve a neutropéniát és az agranulocitózist is), anaemia Gyakori Leucocytosis, thrombocytopenia Nem gyakori Idiopathás thrombocytopeniás purpura Ritka Pancytopenia Immunrendszeri betegségek és tünetek* Gyakori Hypersensitivitás, allergiák (beleértve a szezonális allergiát is) Nem gyakori Sarcoidosis1) , vasculitis Ritka Anaphylaxia1) Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek: Nagyon gyakori Emelkedett lipidszint Gyakori Hypokalaemia, emelkedett húgysavszint, kóros nátriumszint a vérben, hypocalcaemia, hyperglykaemia, hypophosphataemia, dehydratio Pszichiátriai kórképek Gyakori Hangulatváltozás (beleértve a depressziót is), szorongás, insomnia Idegrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Fejfájás Gyakori Paraesthesiák (beleértve a hypaesthesiát is), migrén, ideggyök-kompresszió Nem gyakori Cerebrovascularis történés1) , remegés, neuropathia Ritka Sclerosis multiplex demyelinisatiós betegségek (például neuritis nervi optici, Guillain–Barré-szindróma 1) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látásromlás, conjunctivitis, blepharitis, szemkörnyéki duzzanat Nem gyakori Diplopia A fül és az egyensúlyérzékelő szerv betegségei és tünetei Gyakori Vertigo Nem gyakori Süketség, tinnitus Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek* Gyakori Tachycardia Nem gyakori Myocardialis infarktus1) , arrhythmia, pangásos szívelégtelenség Ritka Szívleállás Érbetegségek és tünetek: Gyakori Hypertensio, kipirulás, haematoma Nem gyakori Aorta aneurysma, artériás occlusio, thrombophlebitis Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek* Gyakori Asthma, dyspnoea, köhögés Nem gyakori Tüdőembólia1) , interstitialis tüdőbetegség, krónikus obstruktív tüdőbetegség, pneumonitis, pleuralis folyadékgyülem1) Ritka Tüdőfibrosis1) Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hasi fájdalom, hányinger, hányás Gyakori Gastrointestinalis vérzés, Dyspepsia Gastrooesophagealis refluxbetegség Nem gyakori Pancreatitis, dysphagia, arc-oedema Ritka bélperforáció1) Máj- és epebetegségek, illetve tünetek* Nagyon gyakori Emelkedett májenzimszintek Nem gyakori Cholecystitis és cholelithiasis steatosis hepatis, emelkedett bilirubinszint Ritka Hepatitis, hepatitis B reaktiválódása1) , autoimmun hepatitis1) Nem ismert Májelégtelenség 1) A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei: Nagyon gyakori Bőrkiütés (beleértve az exfoliatív bőrkiütést is) Gyakori Psoriasis rosszabbodása, illetve újonnan kialakulása (beleértve a palmoplantaris pustulosus psoriasist)1) , urticaria, suffusio (beleértve a purpurát is), dermatitis (beleértve az ekzémát is), onychoclasia, hyperhidrosis, alopecia1) , pruritus Nem gyakori Éjszakai verítékezés, hegesedés Ritka erythema multiforme1) , Stevens-Johnson-szindróma1) , angioodema 1) , cutan vasculitis1) , lichenoid bőrreakció 1) Nem ismert A dermatomyositis tüneteinek súlyosbodása1) Vázizom és kötőszöveti betegségek Nagyon gyakori Csont- izomrendszeri fájdalom Gyakori Izomspasmus (beleértve a kreatin-foszfokináz- szint emelkedését is a vérben) Nem gyakori Rhabdomyolysis, szisztémás lupus erythematosus Ritka Lupus-szerű szindróma1) Vese - és húgyúti betegségek és tünetek: Gyakori Vesekárosodás haematuria Nem gyakori Nocturia A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Nem gyakori Erectilis dysfunctio Á ltalános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók* Nagyon gyakori Az injekció beadásának helyén fellépő reakció (beleértve az injekció beadási helyén jelentkező erythemát is) Gyakori Mellkasi fájdalom oedema, láz1) Nem gyakori Gyulladás Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei* Gyakori Véralvadási zavar vagy vérzékenység (beleértve az aktivált parciális thromboplastin-idő megnyúlását is), az autoantitest-vizsgálat pozitívvá válása (beleértve a kettős szálú DNS-ellenes antitestet is), a vér laktát-dehidrogenáz-szintjének emelkedése Nem ismert Testtömeg növekedése2) Sérülés, mérgezés és a beavatkozással kapcsolatos szövődmények Gyakori Sebgyógyulási zavar * a 4.3., 4.4. és 4.8. pontban további információ található ** a nyílt, kiterjesztett vizsgálatokat is beleértve 1) a spontán jelentéseket is beleértve 2) 4–6 hónapos kezelési időszak alatt a kiindulási értékhez képest a testtömeg átlagos változása az adalimumab esetében +0,3 kg és +1,0 kg között volt a felnőtt indikációkban, míg a placebo esetében ugyanez –0,4 kg és +0,4 kg között volt. Vizsgálatok hosszú távú kiterjesztési szakaszában 5-6 kg-os testtömegnövekedést is megfigyeltek átlagosan kb. 1-2 év expozíció során, kontrollcsoport nélkül, különösen a Crohn-betegségben és a colitis ulcerosában szenvedő betegek esetében. Ennek a hatásnak a mechanizmusa nem tisztázott, de összefügghet az adalimumab gyulladáscsökkentő hatásával. Hidradenitis suppurativa A biztonságossági profil a hetente adalimumabbal kezelt, HS-ben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Uveitis A biztonságossági profil a minden második héten adalimumabbal kezelt, uveitisben szenvedő betegek esetén megegyezett az adalimumab ismert biztonságossági profiljával. Kiválasztott mellékhatások leírása Az injekció helyén fellépő reakciók A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban, adalimumabbal kezelt betegek 12,9%-ánál alakult ki lokális reakció az injekció helyén (bőrpír és/vagy viszketés, vérzés, fájdalom vagy duzzadás), míg a placebo- vagy aktív kontroll-csoportban a betegek 7,2%-ánál. A helyi reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztésétAz injekció helyén fellépő reakciók általában nem tették szükségessé a kezelés felfüggesztését. Fertőzések A felnőttek és gyermekek bevonásával végzett pivotális, kontrollos vizsgálatokban a fertőzések arányszáma az adalimumabbal kezelt csoportban betegévenként 1,51 volt, míg betegévenként 1,46 volt a placebóval és az aktív kontroll-készítménnyel kezelt betegek csoportjában. A fertőzések döntő többsége nasopharyngitis, felső légúti fertőzés és sinusitis volt. Az adalimumab-kezelést a fertőzés megszűnését követően a betegek nagy részénél folytatni lehetett. A súlyos fertőzések incidenciája 0,04 volt betegévenként az adalimumabbal kezeltek csoportjában, míg 0,03 volt betegévenként a placebóval és az aktív kontrollal kezelt betegek csoportjában Az adalimumabbal végzett kontrollált és a nyílt vizsgálatokban súlyos fertőzésekről (beleértve halálos kimenetelű fertőzést, amely csak ritkán fordult elő) számoltak be többek között tuberkulózisról (miliaris és extrapulmonális előfordulással) és invazív opportunista fertőzésekről (például disszeminált vagy extrapulmonalis histoplasmosis, blastomycosis, coccidioidomycosis, pneumocystis, candidiasis, aspergillosis és listeriosis). A tuberkulózisos megbetegedések többsége a adalimumab – kezelés első 8 hónapjában következett be és korábbi betegség kiújulásaként manifesztálódhatott. Rosszindulatú és lymphoproliferatív betegségek A juvenilis idiopathiás arthritisben (polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben és enthesitis-asszociált arthritisben) szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 655,6 betegévnyi expozíciónak kitett, 249 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Ezen kívül Crohn-betegségben szenvedő betegek körében adalimumabbal végzett vizsgálatokban 498,1 betegévnyi expozíciónak kitett, 192 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Krónikus plakkos psoriasisban szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 80 betegévnyi expozíciónak kitett, 77 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Egy adalimumab-vizsgálat során 65,3 betegévnyi expozíciónak kitett, colitis ulcerosában szenvedő 93 gyermek- és serdülőkorú betegnél nem figyeltek meg malignitást. Uveitisben szenvedő gyermekeknél adalimumabbal végzett vizsgálatban 58,4 betegévnyi expozíciónak kitett, 60 pediátriai betegnél nem figyeltek meg malignitást. Az adalimumab hatásait közepesen súlyos vagy súlyos aktivitású rheumatoid arthritisben, spondylitis ankylopoeticában, spondylitis ankylopoeticának megfelelő röntgeneltéréssel nem járó axiális spondyloarthritisben, arthritis psoriaticában, psoriasisban, hidradenitis suppurativában, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és uveitisben szenvedő betegeken értékelő legalább 12 hét időtartamú, felnőttek körében végzett pivotális vizsgálatok kontrollos szakaszaiban a következőképpen alakult a rosszindulatú daganatok gyakorisága (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével): az 1000 betegévre számított gyakoriság (95%-os konfidencia intervallum) a 5291 adalimumabbal kezelt beteg esetében 6,8 (4,4; 10,5) míg az 3444 fős kontrollcsoportban 6,3 (3,4; 11,8) volt). (A kezelés medián időtartama az adalimumab-csoportban 4,0 hónap, a kontrollcsoportban 3,8 hónap volt.) A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 8,8 (6,0; 13,0), míg a kontrollcsoportban 3,2 (1,3; 7,6) volt. E bőrrákok közül a laphám-carcinoma 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegeknél 2,7 (1,4; 5,4), a kontrollcsoportban 0,6 (0,1, 4,5) volt. A lymphomák 1000 betegévre számított gyakorisága (95%-os konfidencia intervallum) az adalimumabbal kezelt betegek esetében 0,7 (0,2; 2,7), míg a kontrollcsoportban 0,6 (0,1; 4,5) volt. E vizsgálatok kontrollos szakaszai és a folyamatban lévő, valamint befejezett nyílt kiterjesztéses vizsgálatok összevont értékelése során, melyben összesen 6427 beteget kb. 3,3 év medián időtartamig követtek (több mint 26 439 betegév), a rosszindulatú daganatok (a lymphoma és a nem melanomás bőrrák kivételével) 1000 betegévre számított gyakorisága 8,5 volt. A nem melanomás bőrrák 1000 betegévre vetített, megfigyelt aránya kb. 9,6, míg a lymphomáké kb. 1,3 volt. Az adalimumab forgalomba hozatala után (2003. január és 2010. december között), javarészt rheumatoid arthritises betegeken szerzett tapasztalatok alapján, a rosszindulatú daganatok bejelentett gyakorisága kb. 2,7/1000 beteg-kezelési év. A nem melanomás bőrrák 1000 beteg-kezelési évre számított gyakorisága 0,2, a lymphomáké 0,3 volt (lásd 4.4 pont). Adalimumabbal kezelt betegeknél a forgalomba hozatalt követően ritkán hepatosplenikus T- sejtes lymphomát jelentettek (lásd 4. 4 pont). Autoantitestek A betegektől vett vérsavómintákban különböző időpontokban vizsgálták az autoantitesteket az I-V. rheumatoid arthritis (RA)-vizsgálatokban. Ezekben a vizsgálatokban, a negatív kiindulási antinukleáris antitest titerrel rendelkező betegek közül az adalimumabbal kezeltek 11,9%-ánál, míg a placebóval vagy aktív kontrollal kezelt betegek 8,1%-ánál fejlődött ki antinukleáris antitest titer pozitivitás a 24. hétre. Az összes rheumatoid arthritis és arthritis psoriatica vizsgálatban a 3441 adalimumabbal kezelt beteg közül kettőnél alakultak ki újonnan fellépő lupus-szerű szindróma klinikai jelei. A beteg állapota javult, amint a kezelést abbahagyták. Egy beteg esetében sem alakult ki lupus- nephritis vagy központi idegrendszeri tünet. Hepatobiliáris események Rheumatoid arthritisben és arthritis psoriaticában szenvedő betegeknél végzett, III. fázisú klinikai vizsgálatokban a 4-104 hetes ellenőrzött periódusban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ? háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezeltek 3,7%-ánál, míg a kontrollkezelést kapó betegek 1,6%-nál fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 4-17 éves és enthesitis-asszociált arthritisben szenvedő 6-17 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III. fázisú. vizsgálatok során az adalimumabbal kezelt betegek 6,1%-nál és a kontrollkezelésben részesülő betegek 1,3%-ánál a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ?háromszorosára emelkedett. A legtöbb GPT (ALAT)-szint emelkedés együttadott metotrexát-kezelés mellett fordult elő. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben szenvedő, 2 - <4 éves betegeknél adalimumabbal végzett kontrollos III fázisú vizsgálatok során nem fordult elő, hogy a GPT (ALAT) a normálérték felső határának ?háromszorosára emelkedett. Crohn-betegségben és colitis ulcerosában szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 4-52 hetes III. fázisú kontrollos vizsgálatokbanaz GPT(ALAT)-szint a normálérték felső határának 3-szorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,9%-ánál, valamint a kontrollal kezelt betegek 0,9%-nál fordult elő. A gyermekkori Crohn-betegségben szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatban két, testsúlyra korrigált fenntartó adagolási rend hatásosságát és biztonságosságát vizsgálták 52 kezelési hétig, testsúlyra korrigált indukciós kezelést követően. A vizsgálatok során a betegek 2,6%-ánál (5/192), akik közül 4 egyidejűleg immunszuppresszánst is kapott, a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ?háromszorosára emelkedett Plakkos psoriasisban szenvedő betegeknél adalimumabbal végzett, 12-24 hetes, III. fázisú vizsgálatokban a GPT (ALAT)-szint a normálérték felső határának ?háromszorosára történő emelkedése az dalimumabbal kezelt betegek 1,8%-ánál, a kontroll-kezelés mellett a betegek 1,8%-ánál fordult elő, Plakkos psoriasisban szenvedő pediátriai betegeknél adalimumabbal végzett III. fázisú vizsgálatok során nem fordult elő a GPT (ALAT)-szintnek a normálérték felső határának ?háromszorosára való emelkedése. Hidradenitis suppurativában szenvedő betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 160 mg és a 2. héten 80 mg, melyet a 4. héttől kezdve hetente 40 mg követ) végzett kontrollos vizsgálatokban, a 12-16 hetes kontrollperiódusban a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ?háromszorosára történő emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 0,3%-ánál, míg a kontrollal kezelt betegek 0,6%-ánál fordult elő. Uveitisben szenvedő felnőtt betegeknél az adalimumabbal (kezdő dózis a 0. héten 80 mg, melyet az 1. héttől kezdve minden második héten adott 40 mg követett) végzett, 80 hétig tartó kontrollos vizsgálatokban, az adalimumabbal kezelt betegeknél 166,5 nap, a kontrollcsoportnál 105 nap medián expozíciós idő esetén, a GPT (ALAT)-szint normálérték felső határának ?háromszorosára való emelkedése az adalimumabbal kezelt betegek 2,4%-ánál, a kontrollkezelés mellett a betegek 2,4%-ánál fordult elő. Egy gyermek- és serdülőkori colitis ulcerosában szenvedő betegek körében (N=93) adalimumab-val végzett, kontrollált III. fázisú vizsgálatban a következő adagolási sémák hatásosságát és biztonságosságát értékelték: a 0. és 1. héten a testtömeghez igazított 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), és a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=63), vagy a 0. héten 2,4 mg/ttkg (legfeljebb 160 mg), az 1. héten placebo, a 2. héten 1,2 mg/ttkg (legfeljebb 80 mg) indukciós dózis (N=30), amit minden második héten adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=31), vagy hetente adott 0,6 mg/ttkg (legfeljebb 40 mg) fenntartó dózis (N=32) követ. A fenti dózisok mellett a betegek 1,1%-ánál (1/93) a GPT (ALAT) a normálérték felső határának ? 3-szorosára emelkedett. A klinikai vizsgálatokban a magasabb GPT (ALAT)-szintű betegek tünetmentesek voltak valamennyi indikációban. Az esetek többségében az emelkedés átmeneti volt és a kezelés folytatása mellett megszűnt. A forgalomba hozatalt követően is beszámoltak májelégtelenségről és kevésbé súlyos olyan májbetegségekről is, amelyek megelőzhetik a májelégtelenséget, mint például a hepatitis, beleértve az autoimmun hepatitist az adalimumabbal kezelt betegeknél. Egyidejű azatioprin/6-merkaptopurin kezelés Felnőttkori Crohn-betegségben végzett vizsgálatok során a rosszindulatú daganatokkal és súlyos fertőzésekkel kapcsolatos nemkívánatos események nagyobb gyakoriságát észlelték adalimumab és azatioprin/6-merkaptopurin kombinációs kezelés során, mint az önmagában adott adalimumab esetén. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport:Immunszuppresszánsok, tumor nekrózis faktor alfa (TNF-?) gátlók. ATCkód:L04AB04 A Yuflyma egy biohasonló gyógyszerkészítmény. A gyógyszerről részletes információ az Európai Gyógyszerügynökség internetes honlapján http://www.ema.europa.eu. található. Hatásmechanizmus Az adalimumab specifikusan kötődik a TNF- hez és semlegesíti a TNF biológiai hatását, megakadályozva a TNF interakcióját a p55 és p75 sejtfelszíni TNF receptorokkal. Továbbá az adalimumab módosítja a biológiai válaszokat, melyeket a TNF indukál, illetve szabályoz, beleértve a leukocyták vándorlásáért felelős adhéziós molekulák szintjeinek változtatását (ELAM- 1, VCAM- 1 és ICAM- 1, melyek IC50 értékei 0, 1 - 0, 2 nM). Farmakodinámiás hatások A rheumatoid arthritisben szenvedő betegek adalimumabbal való kezelését követően gyors csökkenés tapasztalható az akutfázis-fehérjék (C-reaktív protein - CRP), a süllyedés (ESR), illetve a citokinek (IL-6) szintjeiben, összehasonlítva a kezelés előtti kiindulási értékekkel. A porcszövet pusztulását eredményező szöveti remodelingért felelős matrix metalloproteinázok (MMP- 1 és MMP- 3) szérum szintjeiben is csökkenés tapasztalható az adalimumab alkalmazása után. Az adalimumabbal kezelt betegeknél rendszerint a krónikus gyulladás hematológiai leleteiben is javulás tapasztalható. Polyarticularis juvenilis idiopathiás arthritisben, Crohn-betegségben, colitis ulcerosában és hidradenitis suppurativában is a CRP-szint gyors csökkenését figyelték meg az adalimumab-kezelést követően. Crohnbetegségben szenvedő betegeknél a gyulladásos markereket expresszáló sejtek számának csökkenését figyelték meg a vastagbélben, beleértve a TNF? csökkent expresszióját is. A bélnyálkahártya endoszkópos vizsgálatai az adalimumabbal kezelt betegeknél a nyálkahártya gyógyulására utaló bizonyítékot mutattak. Klinikai hatásosság és biztonságosság Rheumatoid arthritis Az adalimumabot több mint 3000 betegen vizsgálták az összes rheumatoid arthritises klinikai vizsgálat során. Az adalim | 
