Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA és annak külleme Injekció .0,5 ml tiszta, színtelen, steril vizes oldat.. Adagolótollakkal (pen) történő alkalmazáshoz tervezett patronokban. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL Puregon 50 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 50 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 100 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 5 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). Puregon 75 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 75 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 150 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 7,5 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). Puregon 100 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 100 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 200 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 10 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). Puregon 150 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 150 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 300 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 15 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). Puregon 200 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 200 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 400 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 20 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). Puregon 225 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 225 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 450 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 22,5 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). Puregon 250 NE/0,5 ml injekció: Egy ampulla Puregon injekció 250 NE FSH aktivitást tartalmaz 0,5 ml vizes oldatban, ami megegyezik 500 NE FSH-val 1 ml-ben. Ez megfelel 25 mikrogramm proteinnek (specifikus in vivo bioaktivitása megközelítőleg 10 000 NE FSH/mg protein). 300 NE/0,36, ill.600 NE/0,72 ml folitropin beta patrononként.(rámérés: 473,5 NE/0,525, ill 737,5 NE/0,885 ml) A Puregon hatóanyagként rekombináns folliculus-stimuláló hormont (FSH) (follitropin-béta) tartalmaz 833 NE/ml koncentrációjú vizes oldatban. Ez a töménység 83,3 mikrogramm fehérje/ml-nek felel meg (a fajlagos in vivo bioaktivitás megközelítőleg 10 000 NE FSH /milligramm fehérje). A segédanyagokat lásd a 6.1-es szakasz alatt. Segédanyag6.1 Segédanyagok jegyzéke Segédanyagok: poliszorbát 20, L-metionin, benzil-alkohol, trinátrium-citrát dihidrát, szacharóz, sósav 0,1 N és/vagy nátrium-hidroxid 0,1 N pH beállításhoz, injekcióhoz való desztillált víz. Javallat4.1 Terápiás javallatok Nők esetében: A Puregon a női terméketlenség kezelésére javallt a következő klinikai szituációkban: - Anovuláció (beleértve a policisztás ovárium szindrómát, PCOS) a clomifen citrát kezelésre nem reagáló nők esetében. - Az ováriumok szabályozott hyperstimulátiója a többszörös tüszőérés kiváltása céljából, az orvosi segítséggel történő megtermékenyítési programok [pl. az in vitro fertilizáció/embrióátvitel (IVF/ET), a gaméta méhkürti bevitel (GIFT) és a citoplazmába való spermium befecskendezés (ICSI)] keretében. Férfiak esetében: - Hiányos spermatogenesis hypogonadotrop hypogonadismus következtében. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás A Puregon kezelést a termékenységi problémák kezelésében járatos orvos felügyelete mellett kell megkezdeni. Adagolás: Nők esetében: A petefészkeknek a külső gonadotrop hormonokra adott válaszában nagyok az inter- és intraindividuális ingadozások. Ez lehetetlenné teszi az egységes adagolási séma megadását. Ezért az adagolást egyénileg kell beállítani, a petefészkek reakciójának megfelelően. Ehhez ultrahangos vizsgálatra és az ösztradiol szint ellenőrzésére van szükség. Az adagolótoll használatakor tudatában kell lenni annak, hogy a toll precíziós műszer, amely pontosan a beállított dózist adagolja. Kimutatták, hogy a tollal a hagyományos fecskendőhöz képest átlagosan 18%-kal nagyobb FSH mennyiséget adnak be. Ennek főleg az adagolótoll és a hagyományos fecskendő között egy cikluson belüli váltáskor lehet jelentősége. Különösen abban az esetben, ha fecskendőről állnak át a tollra, az adag kismértékű módosítására lehet szükség, hogy a túl nagy adag beadását megelőzzék. A Puregon és a vizelet FSH összehasonlító klinikai vizsgálataiban kimutatták, hogy a Puregon hatásosabb a vizelet FSH-nál, ami az ovuláció előtti állapot eléréséhez szükséges kisebb teljes adagban és rövidebb kezelési időben nyilvánult meg. Ezért ésszerűnek tekinthető, hogy a Puregon megadott adagjai alacsonyabbak legyenek a vizelet FSH esetében általában használtaknál, nemcsak a tüszőérés optimalizálása céljából, hanem a nem kívánt ovárium hiperstimuláció kockázatának a minimálisra csökkentése érdekében is. A Puregonnal szerzett klinikai tapasztalat mindkét indikáció esetében három kezelési ciklusig terjedő időszakon alapszik. Az IVF kapcsán összegyűlt teljes tapasztalat azt mutatja, hogy általában a kezelés sikerének az aránya az első négy kísérlet során állandó marad, azután pedig fokozatosan romlik. Anovuláció Szekvenciális kezelési rend javasolt, ami naponta 50 NE Puregon adásával kezdődik. A kezdő adagot legalább egy hétig kell adni. Amennyiben a petefészek nem reagál, akkor a napi adag fokozatosan emelhető, amíg a tüszőnövekedés és/vagy a plazma ösztradiol szint a megfelelő farmakodinámiás reagálást nem jelzi. Az ösztradiol szint 40-100%-os napi növekedését tekintik optimálisnak. A napi adag ezután változatlan marad, amíg az ovuláció előtti állapotot el nem érik. Ez akkor következik be, ha az ultrahangos vizsgálat egy legalább 18 mm átmérőjű domináns tüszőt mutat, és/vagy a plazma ösztradiol szint eléri a 300-900 pikogramm/ml (1000-3000 pmol/l) értéket. Ehhez általában 7-14 napos kezelés elegendő. Ekkor a Puregon adása abbamarad, és humán choriogonadotrop hormon (hCG) alkalmazásával kiváltható az ovuláció. A reagáló tüszők száma túl nagy, vagy az ösztradiol szint túl hirtelen, azaz két vagy három napon keresztül naponta több mint a kétszeresére emelkedik, akkor a napi adagot csökkenteni kell. Mivel a 14 mm-t meghaladó tüszők terhességhez vezethetnek, az ovuláció előtti állapotban lévő több 14 mm-nél nagyobb tüsző a többszörös megtermékenyülés kockázatával jár. Ekkor a hCG-t nem kell alkalmazni, és a többszörös megtermékenyülés megelőzése érdekében el kell kerülni a terhességet. Az ováriumok ellenőrzött hiperstimulációja az orvosi segítséggel történő megtermékenyítési program keretében. Különböző stimulációs protokollokat alkalmaznak. Induló adagnak 100-225 NE ajánlott, legalább az első négy napon. Utána az adagot egyénileg lehet beállítani, az ováriumok reagálása alapján. A klinikai vizsgálatokban kimutatták, hogy a hattól tizenkét napig adott 75-375 NE fenntartó adag elegendő, bár szükség lehet hosszabb kezelésre. A Puregon adható egyedül, vagy az idő előtti luteinizáció megelőzése végett egy GnRH agonista vagy antagonista szerrel kombinálva. GnRH agonista alkalmazásakor a megfelelő follicularis reagálás elérése érdekében a Puregon magasabb teljes kezelési adagjára lehet szükség. Az ováriumok reagálását ultrahangos vizsgálattal és a plazma ösztradiol szint mérésével ellenőrzik. Ha az ultrahanggal legalább három 16-20 mm-es tüsző látható, és jó az ösztradiol reakció is [mintegy 300-400 pikogramm/ml (1000-1300 pmol/l) plazmaszint minden egyes 18 mm-nél nagyobb átmérőjű tüszőre], akkor hCG alkalmazásával kiváltják a tüszőérés végső szakaszát. Az oocyta kinyerésére 34-35 órával később kerül sor. Adagolás férfiak esetében A Puregont 450 NE/hét adagban kell adni, lehetőleg háromszor 150 NE adagra elosztva, hCG-vel együtt. A kezelést legalább 3 - 4 hónapig kell folytatni, csak ezután várható bármilyen javulás a spermatogenesisben. Hogyha a beteg nem reagál ezen időszak után, akkor folytatni lehet a kombinált terápiát; a jelenlegi klinikai tapasztalat azt mutatja, hogy akár 18 hónapos vagy hosszabb kezelésre is szükség lehet a spermatogenesis eléréséhez. A patronos Puregon injekciós oldat a Puregon Pen-ben való alkalmazásra szolgál, és S.C. kell beadni. Az injekció helyét váltogatni kell a lipoatrophia megelőzése céljából. A beteg saját magának beadhatja a Puregon injekciót az adagolótollal, feltéve, hogy megfelelő orvosi útmutatásban részesült. A subcutan injekciós helyet váltogatni kell a lipoatrophia megelőzése érdekében. Minden fel nem használt oldatot meg kell semmisíteni. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok - Az ovárium, az emlő, az uterus, a testis, a hypophysis vagy a hypothalamus tumora. - Terhesség vagy szoptatás. - Tisztázatlan eredetű hüvelyi vérzés. - Túlérzékenység a hatóanyag vagy bármelyik segédanyag iránt. - Primer ovárium elégtelenség. - Petefészekciszták vagy megnagyobbodott petefészkek, nem a policisztás ovárium syndromával (PCOS) kapcsolatban. - A nemi szervek terhességgel összeegyeztethetetlen fejlődési rendellenességei. - A méh terhességgel összeegyeztethetetlen myomái. - A herék primer elégtelensége. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések - Ki kell zárni a nem a gonádokkal kapcsolatos, kezeletlen endokrin betegségeket (pl. pajzsmirigy, mellékvese vagy hypophysis működészavarok). - A gonadotrop hormonkészítményekkel kiváltott ovulációt követő terhességek esetén fokozott a többszörös megtermékenyülés kockázata. - Az első Puregon injekciót közvetlen orvosi felügyelet mellett kell beadni. - Mivel az asszisztált megtermékenyítésre - különösen az IVF-re -- kerülő terméketlen nőknek gyakran van méhkürt-rendellenességük, ezért gyakrabban fordulhat elő ectopiás terhesség. Ezért fontos korán ultrahanggal meggyőződni arról, hogy a terhesség a méhen belüli. - A terhesség nagyobb arányban szakad meg az asszisztált megtermékenyítésen átesett nők körében, mint az átlagos népességben. - A petefészkek nem kívánt hyperstimulátiója: A kezelés előtt és rendszeres időközökben a kezelés időtartama alatt is el kell végezni a kezelt nők tüszőérésének az ultrahangos ellenőrzését és az ösztradiol szintjük meghatározását. Azon kívül, hogy túlságosan nagyszámú tüsző indulhat fejlődésnek, túl hirtelen emelkedhet -- azaz két vagy három egymás utáni napon naponta több mint a kétszeresére növekedhet -- és feltehetően túl magas értéket érhet el az ösztradiol szint. A petefészkek hyperstimulátiójának a diagnózisát ultrahangos vizsgálattal lehet igazolni. Amennyiben ez a nem kívánt petefészek hiperstimulátió fordul elő (vagyis nem a szabályozott petefészek hyperstimulátió részeként az orvosi segítséggel történő megtermékenyítési programban), akkor a Puregon alkalmazását abba kell hagyni. Ebben az esetben el kell kerülni a terhességet, és mellőzni kell a hCG alkalmazását, mert a többszörös ovuláción kívül petefészek hyperstimulátiós szindrómát (OHSS) is ki tud váltani. Az enyhe petefészek hyperstimulátiós szindróma klinikai tünetei a hasfájás, az émelygés, a hasmenés, továbbá a petefészkek, illetve a petefészek-ciszták enyhétől a mérsékeltig terjedő megnagyobbodása. Ritka esetekben súlyos petefészek hyperstimulátiós szindróma fordul elő, ami életveszélyes lehet. Erre a nagy (megrepedésre hajlamos) petefészekciszták, az ascites, gyakran a hydrothorax és a testtömeg gyarapodása a jellemző. Az OHSS-hez ritka esetekben vénás vagy artériás thromboembóliás folyamatok társulhatnak. - Azok a nők, akiknek thrombosisra hajlamosító, általánosan elismert rizikófaktoraik vannak - ilyen a terhelő családi vagy egyéni kórelőzmény, a súlyos elhízás (BMI > 30 kg/m2), vagy az igazolt thrombophilia -- a gonadotrop hormonkezelés alatt vagy után a vénás vagy artériás thromboembóliás folyamatok fokozott kockázatának lehetnek kitéve. E nők esetében az IVF kezelés várható előnyeit mérlegelni kell a kockázatokkal szemben. Megjegyzendő azonban, hogy maga a terhesség is a thrombosis fokozott kockázatával jár. - A férfiak esetében az emelkedett endogén FSH szint a herék primer elégtelenségét jelzi. Az ilyen betegek nem reagálnak a Puregon/hCG terápiára. - A kezelés megkezdése után 4 - 6 hónappal a férfiak spermájának az elemzése ajánlott a reagálás felmérése céljából. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és gépek üzemeltetéséhez szükséges képességekre A gyógyszer nem gyakorol hatást a járművezetési és gépkezelési képességekre, illetve a hatása elhanyagolható. 4.9 Túladagolás Nincsenek adatok a Puregon akut toxicitásáról emberek esetében, de a Puregonnak és a vizelet gonadotrop hormon készítményeknek az akut toxicitását állatkísérletekben igen csekélynek találták. Az FSH túl nagy adagban való alkalmazása a petefészkek hyperstimulátiójához vezethet (l. a 4.4 szakaszban: "A petefészkek nem kívánt hyperstimulátiója"). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A Puregon és a clomifen citrát együttes használata fokozhatja a tüszők reagálását. Miután egy GnRH agonistával a hypophysis érzéketlenségét váltották ki, a megfelelő follicularis reakció eléréséhez a Puregon nagyobb adagjára lehet szükség. 6.2 Inkompatibilitások Kompatibilitási vizsgálatok híján ezt a gyógyszerkészítményt nem szabad más gyógyszerkészítményekkel keverni. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A Puregon intramuscularis vagy subcután úton történő klinikai alkalmazása lokális reakciókhoz vezethet az injekció beadásának a helyén, ilyen a bevérzés, a fájdalom, a kipirosodás, a duzzanat és a viszketés. Ezek többsége enyhe és átmeneti jellegű. Ritkán generalizált reakciókat is megfigyeltek. A nők kezelésekor A Puregonnal kezeltek 5%-ának az esetében figyeltek meg nem kívánt petefészek hyperstimulátiót. Ismertek ennek az állapotnak a jellemző tünetei (l. a 4.4 szakaszt: "Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvatossági intézkedések"). Az ectopiás és a többszörös terhességek kissé fokozott kockázatát tapasztalták. Az egyéb gonadotrop hormonkezelésekhez hasonlóan, ritka esetekben a Puregon + hCG kezeléshez is thromboembóliás folyamatok társulhatnak. A férfiak kezelésekor Alkalmanként a Puregon + hCG kezelés alatt gynecomastia és acne fordulhat elő. Ezek a hCG kezelés ismert hatásai. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK ATC: G003G A06 INN: follitropin beta 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Gonadotrop hormonok. A Puregon rekombináns FSH-t tartalmaz. Ezt rekombináns DNS technológiával, emberi FSH alegység génekkel transzfektált aranyhörcsög ovárium sejtvonalat használva állítják elő. Az elsődleges aminosav sorrend azonos a természetes emberi FSH-éval. A szénhidrát láncszerkezetben ismerten vannak kis különbségek. Az FSH nélkülözhetetlen a normális tüszőéréshez és a gonádok szteroid termeléséhez. A nők esetében a tüszőérés megkezdődéséhez és tartósságához lényeges az FSH, vagyis ahhoz, hogy a kellő számú tüsző a kellő időben érjen be. Így tehát a Puregon a tüszőérés és a szteroid termelés serkentésére használható a gonád működészavarok bizonyos eseteiben. A Puregon ezen kívül alkalmazható a többszörös tüszőérés kiváltása céljából az orvosi segítséggel történő megtermékenyítési programok [pl. az in vitro fertilizáció/embrióátvitel (IVF/ET), a gaméta méhkürti bevitel (GIFT) és a citoplazmába való spermium befecskendezés (ICSI)] keretében. A Puregon kezelést általában hCG adása követi, hogy előmozdítsák a tüszőérés végső szakaszát, a meiosis folytatását és a tüszőrepedést. Az FSH-hiányos férfiak esetében a Puregont hCG-vel együtt legalább négy hónapig kell alkalmazni a spermatogenesis elősegítésére. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A Puregon intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazása után a koncentráció körülbelül 12 órán belül éri el a maximumot. A Puregon intramuszkuláris alkalmazása után a férfiak esetében a maximális FSH koncentráció hamarabb következik be és magasabb a nőkéhez képest. A beadás helyéről történő elhúzódó bejutás és a mintegy 40 órás eliminációs félidő (szélső értékek: 12-70 óra) miatt az FSH szint 24-48 órán keresztül emelkedett marad. A viszonylag hosszú eliminációs félidő miatt az azonos adagok ismételt adása mintegy másfélszer-két és félszer magasabb FSH plazmakoncentrációkhoz vezet, mint az egyszeri alkalmazás. Ez a növekedés lehetővé teszi a terápiás FSH koncentrációk elérését. A Puregon intramuszkuláris és szubkután alkalmazása között nincsenek jelentős farmakokinetikai különbségek. Mindkettőnek megközelítőleg 77% az abszolút biohasznosulása. A rekombináns FSH biokémiailag nagyon hasonló az emberi vizelet FSH-hoz, és azzal egyezően oszlik el, metabolizálódik, és választódik ki. 5.3 A preklinikai biztonsági vizsgálatok eredményei A Puregont patkányokon egyszeri adagban alkalmazva nem észleltek toxikológiailag jelentős hatásokat. A maximális emberi adag akár százszorosának az ismételt adagolásával a patkányok (2 hét) és a kutyák (13 hét) esetében végzett vizsgálatok során a Puregon nem fejtett ki toxikológiailag jelentős hatást. A Puregon nem mutatott mutagén potenciált sem az Ames-próbában, sem pedig az emberi lymphocytákkal végzett in vitro kromoszóma aberrációs próbában. Csomagolás6.5 Csomagolás Puregon 50 NE/0,5 ml, 75 NE/0,5 ml, 100 NE/0,5 ml, 150 NE/0,5 ml, 200 NE/0,5 ml, 225 NE/0,5 ml, 250 NE/0,5 ml injekció: színtelen üvegbe töltve, mely klorobutil gumidugóval, rollnizott aluminium kupakkal van lezárva, narancssárga színű PP védőkupakkal van ellátva. l üveg műanyag tálcában és faltkartonban. Puregon 300 NE/0,36 ml injekció, ill. 600 NE/0,72 ml injekció patronban: egyik oldalán rollnizott alumíniumkupakkal és fekete klorobutil gumidugóval, másik oldalán pedig szürke gumidugóval lezárva. 1 patron bliszterben és 1 doboz tű (7 db) faltkartonban. 6.6 A készítmény felhasználására/kezelésére vonatkozó útmutatások Ne használja, ha az oldat részecskéket tartalmaz vagy zavaros. A Puregon 300 NE/0,36 ml injekciós oldatot a Puregon Pen-nel együtt történő használatra tervezték. Gondosan be kell tartani az adagolótoll használati útmutatását. Az injekció előtt a légbuborékokat el kell távolítani a patronból (lásd az adagolótoll használati útmutatóját). A kiürült patronokat nem szabad újratölteni. A Puregon patronokat nem úgy tervezték, hogy bármilyen más gyógyszert beléjük lehessen keverni. Az elhasznált tűket az injekció után rögtön selejtezze ki. A kezelési ciklus utolsó injekciója után selejtezze ki az elhasznált patronokat (a maradék mennyiséggel együtt). 6.7.Megjegyzés:XX (két kereszt) Kiadhatóság: Vényre "Sz" jelzéssel kiadható gyógyszer (II. csoport). 6.4 Különleges tárolási előírások Puregon 50 NE, 75 NE, 100 NE, 150 NE, 200 NE, 225 NE, 250 NE, 300 NE,300 NE/0,36 ml, ill. 600 NE/0,72 ml injekció patronban 2 °C és 8 °C között.Tilos fagyasztani, eredeti faltkartonban. Tárolási körülmények a betegnél: 1. 2 °C - 8 °C-on tilos fagyasztani. 2. 25 °C alatt maximum 3 hónapig. A használatba vett, átszúrt patron maximum 28 napig használható fel. 6.3 Lejárati idő 2 év Az átszúrt patron gumibetétje, max. 28 napig használható fel. 7. A FORGALOMBAHOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA N.V. Organon, Kloosterstraat 6, Postbus 20, 5340 BH Oss, Hollandia. Várandósság,szopt.4.6 A készítmény alkalmazása a terhesség és szoptatás időszakában A készítmény terhesség és szoptatás alatt ellenjavallt (lásd a 4.3 szakaszt). | 
