Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Fehér vagy halvány sárgás színű, hosszúkás alakú, mindkét oldalán domború felületű tabletta, egyik oldalán törővonallal és LA/LA jelzéssel, másik oldalán hatszög jelzéssel ellátva. Törési felülete fehér színű. A tabletta egyenlő adagokra osztható. 4. KLINIKAI JELLEMZŐK Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 100 mg ciproteron-acetátot tartalmaz tablettánként. Ismert hatású segédanyag: 184,3 mg laktózt tartalmaz tablettánként. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok felsorolása Laktóz-monohidrát, kukoricakeményítő, povidon 25000, magnézium-sztearát. Javallat4.1 Terápiás javallatok Inoperábilis prostata carcinoma antiandrogén kezelése. Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás Napi 2-szer vagy 3-szor 1 db Androcur 100 mg tabletta (= 200-300 mg/nap). A napi maximális adag 300 mg. Javulás vagy remisszió esetén a kezelést nem kell megszakítani, és az adagot nem kell csökkenteni. GnRH-agonistákkal történő kezelés esetén a kezdeti tesztoszteron-emelkedés csökkentésére az Androcurt az alábbiak szerint javasolt alkalmazni: Kezdetben, 5-7 napig, napi 2-szer 1 db Androcur 100 mg tabletta (= 200 mg/nap) önmagában, majd ezt követően 3-4 héten át ugyancsak 2-szer 1 db Androcur 100 mg tabletta (= 200 mg/nap), most már azonban GnRH-agonistával kombinálva, amit az adott készítményre vonatkozó alkalmazási előírás szerint kell adagolni. Gyermekek és serdülők Az Androcur nem javasolt 18 év alatti fiúgyermekek és serdülők számára a biztonságosságra és a hatásosságra vonatkozó adatok hiánya miatt. Az alkalmazás módja A tablettákat étkezés után, kevés folyadékkal kell bevenni. Különleges betegcsoportokra vonatkozó további információk Idősek Idős betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására. Májkárosodás Az Androcur alkalmazása májbetegségek esetén ellenjavallt (amíg a májfunkciós értékek nem térnek vissza a normál szintre). Vesekárosodás Vesekárosodásban szenvedő betegek esetében nincs szükség az adagolás módosítására. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A készítmény hatóanyagával vagy a 6.1 pontban felsorolt bármely segédanyagával vagy ciproteronnal szembeni túlérzékenység. * Májbetegségek; * Dubin-Johnson- és Rotor-szindróma; * korábbi vagy fennálló májdaganat (kivéve, ha ez prostata carcinoma metastasisa); * testi leromlással járó betegségek (kivéve az inoperábilis prostata carcinomát); * súlyos, krónikus depresszió; * fennálló thromboemboliás betegségek; * korábbi vagy fennálló meningioma. Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Máj Közvetlen hepatotoxicitást - beleértve a sárgaságot, hepatitist és májelégtelenséget - figyeltek meg Androcur tablettával kezelt betegek körében. Halálos kimenetelű eseteket is leírtak napi 100 mg, vagy ennél nagyobb dózis esetén. A legtöbb fatális kimenetelű eset előrehaladott prostata carcinomában szenvedő férfibetegek körében fordult elő. A toxicitás dózisfüggő és rendszerint néhány hónappal a kezelés megkezdése után alakul ki. A májfunkciós vizsgálatokat a terápia megkezdése előtt és a kezelés során rendszeres időközönként el kell végezni, és minden olyan esetben is, ha felmerül a hepatotoxicitás bármely tünete vagy annak gyanúja. Ha a hepatotoxicitás ténye igazolódott, az Androcur adását le kell állítani, amennyiben a toxicitás nem magyarázható más okkal, pl. metastasis esetén, mely esetekben az Androcur akkor adható tovább, ha a várható előnyök meghaladják a kockázatokat. Androcurral történő kezelés után nagyon ritkán jóindulatú vagy rosszindulatú májdaganatok kialakulását észlelték, melyek egyes esetekben életveszélyes intraabdominalis vérzéshez vezettek. Súlyos, a hasüreg felső részére lokalizálódó panaszok, májmegnagyobbodás vagy akut intraabdominalis vérzés jelei esetén a differenciáldiagnosztikai megfontolások során májtumorra is gondolni kell. Meningioma A meningioma (egyszeres és többszörös) előfordulását jelentették, elsősorban napi 25 mg-os vagy annál magasabb ciproteron-acetát dózisok alkalmazásával összefüggésben. A meningioma kockázata a ciproteron-acetát kumulatív dózisával arányosan nő (lásd 5.1 pont). Magas kumulatív dózis alakulhat ki hosszú távú (több éves) kezelés során vagy rövidebb időtartam alatt nagyobb napi dózisok alkalmazása mellett. A betegeket monitorozni kell a meningioma kialakulása vonatkozásában, a klinikai gyakorlatnak megfelelően. Ha az Androcurral kezelt betegnél meningiomát diagnosztizálnak, akkor az Androcur és más, ciproteront tartalmazó gyógyszerek alkalmazását véglegesen le kell állítani (lásd az "Ellenjavallatok" című pontot). Van néhány arra utaló bizonyíték, hogy a meningioma kockázata csökkenhet a ciproteron-kezelés leállítása után. Thromboemboliás események Az Androcur tablettával kezelt betegeknél beszámoltak thromboemboliás események előfordulásáról is, de az oki összefüggést nem igazolták. Fokozott a további thromboemboliás betegségek kockázata azon betegek esetében, akiknek korábban artériás vagy vénás thrombosisuk / thromboemboliás betegségük volt (mélyvénás thrombosis, pulmonalis embolia, myocardialis infarctus), akik kórtörténetében cerebrovascularis esemény szerepel, vagy akik előrehaladott daganatos betegségben szenvednek. Az Androcur felírása előtt gondosan és egyedileg kell értékelni a kockázat/haszon arányt azoknál az inoperábilis prostata carcinomában szenvedő betegeknél, akik anamnézisében thromboemboliás betegség szerepel, vagy akik sarlósejtes anaemiában vagy vascularis szövődményekkel járó, súlyos diabetesben szenvednek. Anaemia Androcur-kezelés során beszámoltak anaemia kialakulásáról is. Ezért a kezelés során rendszeresen ellenőrizni kell a vörösvértestszámot. Diabetes mellitus Diabeteses betegek esetén szoros orvosi felügyelet szükséges, mert az Androcur-kezelés során megváltozhat az orális antidiabetikumok illetve az inzulin iránti szükséglet. Légszomj Az Androcur nagy adagjainak alkalmazásakor jelentkezhet légszomj-érzés. Mellékvesekéreg-működés A kezelés során a mellékvesekéreg működését rendszeresen ellenőrizni kell, mert a preklinikai adatok szerint az Androcur nagy dózisa kortikoid jellegű hatása miatt elnyomhatja annak működését. Laktóz Ez a gyógyszer 184,3 mg laktózt tartalmaz tablettánként. Ritkán előforduló, örökletes galaktózintoleranciában, teljes laktáz-hiányban vagy glükóz-galaktóz malabszorpcióban a készítmény nem szedhető. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre Azokat a betegeket, akiknek a munkája nagyfokú koncentrálóképességet igényel (pl.: járművezetésben vagy baleseti veszéllyel járó munka végzésekor) figyelmeztetni kell, hogy az Androcur 100 mg tabletta fáradtságot, a kezdeményezőkészség csökkenését okozhatja, valamint károsan befolyásolja a koncentrálóképességet. 4.9 Túladagolás Az Androcur aktív összetevője - a ciproteron-acetát - egyszeri alkalmazását követően az akut toxicitási vizsgálatok azt mutatták, hogy a készítmény gyakorlatilag nem toxikus. Az előírt terápiás adag többszörösének egyszeri, véletlenszerű bevételét követően sem kell tartani akut intoxicatiotól. Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók Bár gyógyszerkölcsönhatásra irányuló klinikai vizsgálatokat nem végeztek, mivel a ciproteron-acetátot a CYP3A4-enzim metabolizálja, várható, hogy a ketokonazol, itrakonazol, klotrimazol, ritonavir és a CYP3A4-enzim egyéb erős inhibitorai gátolják a ciproteron-acetát metabolizmusát. Másrészt a CYP3A4 aktivitását fokozó szerek, például a rifampicin, a fenitoin és a közönséges orbáncfüvet tartalmazó készítmények csökkenthetik a ciproteron-acetát szintjét. Azon vizsgálatok eredményei alapján, melyekben a ciproteron-acetát in vitro gátló hatását értékelték, valószínűsíthető, hogy a gyógyszer naponta 3-szor 100 mg-os terápiás dózisban történő alkalmazása gátolja a citokróm P450-rendszer következő enzimeit: CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP3A4, CYP2D6. Fokozódhat a statinoknak tulajdonítható myopathia vagy rhabdomyolysis veszélye, ha az elsősorban a CYP3A4-izoenzim által metabolizálódó HMGCoA-reduktáz-gátlókat (statinok) egyidejűleg adják nagy terápiás dózisú ciproteron-acetáttal, mivel a két gyógyszer metabolikus útvonala megegyezik. 6.2 Inkompatibilitások Nem értelmezhető. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások Az Androcur tablettát szedő betegek által leggyakrabban észlelt mellékhatások a libidó csökkenése, az erectilis dysfunctio, és a spermatogenezis reverzibilis gátlása. Az Androcur tablettát szedő betegek által észlelt legsúlyosabb mellékhatások a hepatotoxicitás és a jóindulatú, illetve rosszindulatú májdaganatok, melyek intraabdominalis vérzéshez és thromboemboliás eseményekhez vezethetnek. Az Androcur tablettát szedők által bejelentett mellékhatások gyakorisága az alábbi táblázatban van összefoglalva. Az előfordulási gyakoriságok definíciója a következő: nagyon gyakori (? 1/10), gyakori (? 1/100 - < 1/10), nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100), ritka (? 1/10 000 - < 1/1000), illetve nagyon ritka (< 1/10,000). A forgalomba hozatalt követően jelentett mellékhatások, amelyek gyakorisága nem becsülhető meg, a "nem ismert" oszlopban szerepelnek. Szervrendszer Nagyon gyakori Gyakori Nem gyakori Ritka Nagyon ritka Nem ismert Jó, -rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Meningioma1, 2, 4 Jóindulatú és rosszindulatú májdaganat2 Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Anaemia2 Immunrend-szeri betegségek és tünetek Túlérzékeny-ségi reakció Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Testtömeg-növekedés vagy testtömegcsökkenés Pszichiátriai kórképek Libidó csökkenése, erectilis dysfunctio Lehangoltság nyugtalanság (átmeneti) Érbetegségek és tünetek Thromboem-boliás események2, 3 Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Légszomj2 Emésztőrend-szeri betegségek és tünetek Intra-abdominalis vérzés2 Máj és epebetegségek illetve tünetek Hepatotoxi-citás beleértve sárgaság, hepatitis, májelégtelen-ség2 A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Bőrkiütés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Osteoporosis A nemi szervekkel és az emlőkkel kapcsolatos betegségek és tünetek Spermatoge-nezis reverzibilis gátlása Gynaeco-mastia Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Fáradtság, hőhullámok, fokozott izzadás 1 lásd 4.3 pont 2 további információkért lásd 4.4 pont 3 nem állapítottak meg az Androcur szedésével ok-okozati összefüggést 4 lásd még 5.1 pont Az Androcur-kezelés alatt csökken a szexuális késztetés és a nemzőképesség, továbbá az ivarmirigy-működés gátolt. Ezek a változások a kezelés leállítása után reverzibilisek. Az Androcur antiandrogén és antigonadotrop hatásainak köszönhetően többhetes adagolás alatt leállítja a spermatogenezist. A spermatogenezis a kezelés leállítása után néhány hónap alatt, fokozatosan áll helyre. Az Androcur gynaecomastiát okozhat (néha ehhez a mamillák nyomásérzékenysége társulhat), mely a készítmény alkalmazásának leállítása után általában visszafejlődik. Más antiandrogén gyógyszerekhez hasonlóan, az Androcur által kiváltott hosszú távú androgénhiány osteoporosist eredményezhet. A meningioma (egyszeres és többszörös) előfordulását írták le ciproteron-acetát alkalmazásával összefüggésben (lásd 4.4 pont). A felsorolás a legmegfelelőbb MedDRA-kifejezést tartalmazza a nemkívánatos hatás leírására. A szinonimák vagy a rokon állapotok nincsenek megadva, de azokat is figyelembe kell venni. Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: antiandrogének, ATC kód: G03HA01 Az Androcur egy antiandrogén hormonkészítmény. Androcur-kezelés alatt a nemi ösztön és a potencia lecsökken, valamint a gonadalis funkciók is gátlás alá kerülnek. Ezek a változások a kezelés befejezése után reverzibilisek. A ciproteron-acetát kompetitív módon gátolja az androgének hatását az androgén-dependens célszervekben, pl.: megvédi a prostatát a gonád- és/vagy a mellékvesekéreg-eredetű androgének hatásától. A ciproteron-acetátnak centrális gátló hatása van. Az antigonadotrop hatás a herékben a tesztoszteronszintézis csökkenéséhez, valamint a tesztoszteron-szérumkoncentráció csökkenéséhez vezet. A ciproteron-acetát antigonadotrop hatása akkor is érvényesül, ha a hatóanyagot GnRH-agonistával kombinálják. Az ezen hatóanyagcsoport által kiváltott kezdeti tesztoszteronszint-növekedést a ciproteron-acetát csökkenti. Nagyadagú ciproteron-acetát-kezelés hatására a prolaktinszint enyhe emelkedését figyelték meg. Meningioma Egy franciaországi, epidemiológiai kohorsz-vizsgálat eredményei alapján, a kumulatív dózissal összefüggő kapcsolatot figyeltek meg a ciproteron-acetát alkalmazása és a meningioma kialakulása között. Ez a vizsgálat a francia egészségbiztosító (CNAM)-tól származó olyan populációs adatok elemzésén alapult, amely 253 777 olyan nőbeteg adatát tartalmazta, akik 50-100 mg ciproteront tartalmazó tablettákat szedtek. A műtéttel vagy sugárterápiával kezelt meningioma előfordulási gyakoriságát hasonlították össze a nagy dózisú ciproteron-acetáttal (? 3 g kumulatív dózis) kezelt, valamint az enyhe fokú ciproteron-acetát-expozíciónak kitett (< 3 g kumulatív dózis) nőknél. A kumulatív dózissal összefüggő hatást mutattak ki. Ciproteron-acetát - kumulatív dózis Előfordulási gyakoriság (beteg-években) HRadj (95%-os konfidencia-intervallum [CI])a Alacsony expozíció (< 3 g) 4,5/100 000 Referenciaérték 3 g vagy a feletti expozíció 23,8/100 000 6,6 [4,0-11,1] 12-36 g között 26/100 000 6,4 [3,6-11,5] 36-60 g között 54,4/100 000 11,3 [5,8-22,2] 60 g felett 129,1/100 000 21,7 [10,8-43,5] a A relatív hazárd igazított értéke az életkor, mint időfüggő változó és a bevonáskor mért ösztrogénszint alapján. 12 g kumulatív dózis megfelel például olyan 1 évig tartó kezelésnek, amelynél minden hónapban, 20 napon keresztül, napi 50 mg dózissal kezelték a beteget. 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok A ciproteron-acetát orális alkalmazást követően - széles dózistartományon belül - teljesen felszívódik. 50 mg ciproteron-acetát bevétele után kb. 140 nanogramm/ml maximális szérumszint alakul ki kb. 3 óra elteltével. Ezután a hatóanyag szérumszintje 43,9 ± 12,8 órás terminális felezési idővel 24-120 óra alatt lecsökken. A szérumból a ciproteron-acetát totális clearance-ét 3,5 ± 1,5 ml/perc/ttkg között határozták meg. A ciproteron-acetát különböző módon - hidroxilálódással és konjugációval - metabolizálódik. A humán plazmában a 15-béta-hidroxi-derivátum a fő metabolit. A ciproteron-acetát 1. fázisú metabolizmusát főként a CYP3A4 citokróm P450-enzim katalizálja. Az adag kisebb része, változatlan formában, az epével ürül. Nagyobb része azonban metabolitok formájában a vizelettel és az epével választódik ki 3:7 arányban. A renalis- és a biliaris kiválasztódás felezési idejét 1,9 napban határozták meg. A plazmából a metabolitok hasonló felezési idővel (1,7 nap) eliminálódtak. A ciproteron-acetát szinte kizárólagosan kötött formában - albuminoz kötődve - van jelen a plazmában, a teljes szérumszintnek csupán kb. 3,5-4%-a van jelen szabad formában. Mivel proteinkötődése nem specifikus, az SHBG-szintek (nemihormonkötő globulin, sex hormone binding globulin) változásai nem befolyásolják a ciproteron-acetát farmakokinetikáját. Ismételt napi adagolás során a plazmából (szérum) a terminális diszpozíció hosszú felezési idejének, valamint a napi gyógyszerbevételnek megfelelően a szérumban egy - kb. 3-szoros - ciproteron-acetát-accumulatio várható. A ciproteron-acetát abszolút biohasznosíthatósága majdnem teljes mértékű (a dózis 88%-a biohasznosul). 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei Szisztémás toxicitás A szokásos, ismételt adagolással végzett toxicitási vizsgálatok nem tártak fel olyan preklinikai adatokat, melyek alapján a gyógyszer alkalmazása embernél veszélyt jelentene. Embriotoxicitás/teratogenitás Az embriotoxicitásra vonatkozó vizsgálatok nem mutattak semmilyen olyan hatást, amely a kezelést követően egy általános teratogén hatásra utalt volna az organogenesis folyamán, a külső nemi szervek kifejlődése előtt. A nemi szervek fejlődésének hormonszenzitív differenciálódási fázisában a ciproteron-acetátot nagyobb dózisokban adagolva a fiúmagzatban a feminizálódás jeleit idézheti elő. Olyan újszülött fiúk megfigyelése során, akik intrauterin fejlődésük folyamán ciproteron-acetát-expozíciónak voltak kitéve, nem találtak semmiféle feminizációra utaló jelet. Mindazonáltal a terhesség ideje alatt az Androcur alkalmazása ellenjavallt. Reprodukcióra kifejtett toxicitás Hím patkányoknál napi per os kezeléssel indukált átmeneti infertilitás esetében nem utalt semmi arra, hogy az Androcur-kezelés a spermatozoonok olyan sérülését okozná, mely az utódokban malfomációkhoz vagy termékenységük csökkenéséhez vezetne. Genotoxikus hatás, daganatképző hatás A ciproteron-acetát genotoxicitásának első vonalbeli tesztelése negatív eredménnyel zárult. Mindazonáltal, további kísérletek kimutatták, hogy patkányból és majomhól származó májsejtekben, valamint frissen izolált emberi hepatocytákban DNS-adduktokat hozott létre (és növelte a DNS-repair aktivitását), ezzel szemben kutyákból származó májsejtekben DNS-adduktok csak rendkívül kis mennyiségben képződtek. Ez a DNS-addukt-képződés olyan szisztémás expozíciónál zajlott le, amely a ciproteron-acetát ajánlott adagolása esetében várható. Nőstény patkányokon a ciproteron-acetát-kezelés in vivo következménye a focalis, esetlegesen pre-neoplasticus máj-laesiók incidenciájának növekedése, a celluláris enzimek megváltozásával, valamint a mutációs gyakoriság növekedése olyan transzgenikus patkányokon, amelyek a mutációk célpontjaként egy bakteriális gént hordoznak. A klinikai tapasztalatok, valamint a megfelelően végzett epidemiológiai vizsgálatok adatai nem támasztják alá férfiaknál a májtumorok gyakoribb előfordulását. További, rágcsálókon végzett kísérletek semmiféle jelét sem mutatták annak, hogy a ciproteron-acetátnak specifikus daganatképző hatása lenne. Mindazonáltal gondolni kell arra, hogy a nemi szteroidhormonok elősegíthetik a valóban hormon-dependens szövetek és tumorok növekedését. Egészében véve, a rendelkezésre álló adatok alapján nincs semmiféle akadálya az Androcur embereknél történő alkalmazásának, amennyiben a kezelés az előírásoknak megfelelően - az adott javallatokban és az ajánlott adagolás mellett - történik. A kísérleti kutatások olyan, mellékvesét érintő kortikoid-szerű hatásokról számoltak be patkányok és kutyák esetében, nagyobb adagú ciproteron-acetát alkalmazását követően, amelyekhez hasonló hatások emberben is kialakulhatnak a ciproteron-acetát magas dózisaival (300 mg/nap) végzett kezelés során. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5×10 db tabletta vagy 6×10 db tabletta PVC//Al (laminált PVC-réteggel ellátva) buborékcsomagolásban és dobozban. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ? (egy kereszt) Osztályozás: II./2 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, szakorvosi kórházi diagnózist követően folyamatos szakorvosi ellenőrzés mellett alkalmazható gyógyszer (Sz). 6.4 Különleges tárolási előírások Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást. 6.3 Felhasználhatósági időtartam 5 év. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Advanz Pharma Limited Unit 17, Northwood House, Northwood Crescent, Dublin 9, D09 V504, Írország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA(I) OGYI-T-1909/03 (1×50 db) OGYI-T-1909/04 (1×60 db) 9 A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK/ MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély első kiadásának dátuma: 1998. július 8. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2009. június 22. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. szeptember 30. 2 NNGYK/GYSZ/47292/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Az Androcur 100 mg tabletta nők számára nem javallott. | 
