Alkalmazási elôirat
Gyógyszerforma3. GYÓGYSZERFORMA Koncentrátum oldatos infúzióhoz. Tiszta, színtelen vagy halványsárga, látható részecskéktől mentes oldat. pH: 5,0-7,0 Ozmolalitás: 200-300 mOsm/kg 4. KLINIKAI JELLEMZŐK GyártóFresenius Kabi Hungary Kft. Hatóanyag2. MINŐSÉGI ÉS MENNYISÉGI ÖSSZETÉTEL 1 ml koncentrátum oldatos infúzióhoz 10 mg karboplatint tartalmaz. Minden 5 ml-es injekciós üveg 50 mg karboplatint tartalmaz. Minden 15 ml-es injekciós üveg 150 mg karboplatint tartalmaz. Minden 45 ml-es injekciós üveg 450 mg karboplatint tartalmaz. Minden 60 ml-es injekciós üveg 600 mg karboplatint tartalmaz. A segédanyagok teljes listáját lásd a 6.1 pontban. Segédanyag6.1 Segédanyagok Injekcióhoz való víz Javallat4.1 Terápiás javallatok A Carboplatin Kabi az alábbi betegségek kezelésére ajánlott: 1. előrehaladott epithelialis ovarium carcinoma: - első vonalbeli terápiaként - második vonalbeli terápiaként, a többi kezelés eredménytelenségét követően. 2. kissejtes tüdőkarcinóma Adagolás4.2 Adagolás és alkalmazás Adagolás és az alkalmazás módja: A Carboplatin Kabi kizárólag intravénás infúzióban alkalmazható. A karboplatin ajánlott dózisa előzetesen nem kezelt, normál vesefunkciójú (azaz kreatinin-clearance > 60 ml/perc) felnőttek esetében 400 mg/m2, egyszeri rövid dózisú intravénás infúzióban, 15-60 perc alatt. Alternatívaként, a dózis meghatározásához használható az alábbi Calvert képlet: Dózis (mg) = AUC célérték (mg/ml × perc) × [GFR ml/perc +25] AUC célérték Tervezett kemoterápia Kezelési státusz 5-7 mg/ml perc karboplatin-monoterápiaként előzőleg kezeletlen 4-6 mg/ml perc karboplatin-monoterápiaként előzőleg kezelt 4-6 mg/ml perc karboplatin + ciklofoszfamid előzőleg kezeletlen Megjegyzés: A Calvert-képlettel a karboplatin összdózisát mg-ban és nem mg/m2-ben számítjuk. A jelentős előkezelésben részesült betegek esetében a Calvert-képlet nem alkalmazható**. ** Azon betegek tekinthetők jelentősen előkezelteknek, akik az alábbi terápiák bármelyikében részesültek: - mitomicin-C; - nitrozourea; - doxorubicinnal/ciklofoszfamiddal/ciszplatinnal folytatott kemoterápia; - 5 vagy több különböző hatóanyaggal folytatott kemoterápia; - ? 4500 rad sugárterápia egy 20 cm × 20 cm felületen vagy egynél több helyen. A karboplatinnal folytatott terápiát a következő esetekben abba kell hagyni: kezelésre nem reagáló tumor, progresszív betegség és/vagy nem tolerálható mellékhatások. A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin-terápiát követően és/vagy amíg a neutrophilszám legalább 2000 sejt/mm3 és a thrombocytaszám legalább 100 000 sejt/mm3 értéket el nem éri. A kiindulási dózis 20-25%-os csökkentése javasolt azon betegek esetében, akik kockázati tényezőkkel rendelkeznek, mint pl. az előzetes mieloszuppresszív kezelés és az alacsony performance-státusz (ECOG-Zubrod 2-4, vagy Karnofsky 80 alatt). A következő kezeléseknél szükséges dózismódosítások felmérése érdekében ajánlott a kezdeti karboplatin-adagolások kapcsán, heti vérképvizsgálatokkal meghatározni a hematológiai mélypontot Az előkészítéshez vagy beadáshoz nem alkalmazhatók olyan tűk vagy infúziós szerelékek, amelyeknek alumíniumtartalmú részei érintkezhetnek a karboplatin injekcióval. Az alumínium reakcióba lép a karboplatinnal, ami csapadékképződéssel jár és/vagy a hatásosság csökkenését idézi elő. Az elkészítés és alkalmazás során be kell tartani a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági intézkedéseket. Az elkészítést kizárólag a biztonságos használatra kiképzett személyzet végezheti, védőkesztyű, arcmaszk és védőruha alkalmazása mellett. Vesekárosodás: A 60 ml/perc-nél alacsonyabb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek esetében fokozott a súlyos myelosuppressio kockázata. A súlyos leukopenia, neutropenia, illetve thrombocytopenia gyakoriságát kb. 25% körül lehetett tartani az alábbi dózisajánlással: Kiindulási kreatinin-clearance érték Javasolt adag az első kezelési napon 41-59 ml/perc 250 mg/m2 iv. 16-40 ml/perc 200 mg/m2 iv. Nem áll rendelkezésre elegendő adat ahhoz, hogy a karboplatinnal kapcsolatban a 15 ml/perc vagy ennél kisebb kreatinin-clearance-szel rendelkező betegek körében dózisajánlásokat lehessen megfogalmazni. Az összes fenti dózisajánlás a kezdeti kezelésekre vonatkozik. Az ezt követő dózisokat a beteg toleranciájának és a myelosuppressio elfogadható mértékének megfelelően kell beállítani. Kombinált kezelés: A karboplatin optimális alkalmazása egyéb mieloszuppresszív hatású gyógyszerekkel az alkalmazandó adagolási rendnek megfelelő dózismódosítást igényel. Idősek: 65 év feletti betegek esetében kezdeti vagy utólagos dózisbeállításra szükség lehet a beteg fizikai állapotától és vesefunkciójától függően. Gyermekek és serdülők: A rendelkezésre álló információ elégtelen ahhoz, hogy gyermekek számára dózisajánlást lehessen megfogalmazni. Az alkalmazás módja A karboplatin kizárólag intravénásan alkalmazható. A gyógyszert infundálás előtt hígítani kell. A gyógyszer alkalmazás előtti hígítására vonatkozó utasításokat lásd a 6.6 pontban. Az előkészítés és az alkalmazás során be kell tartani a veszélyes anyagokra vonatkozó biztonsági intézkedéseket. Az előkészítést kizárólag a biztonságos felhasználásra kiképzett személy végezheti, védőkesztyű, arcmaszk és védőöltözék használata mellett. Ellenjavallat4.3 Ellenjavallatok A karboplatin a következő esetekben ellenjavallt: - a készítmény hatóanyagával vagy egyéb, platinatartalmú gyógyszerrel szembeni túlérzékenység - súlyos myelosuppressio - vérző tumorok - fennálló súlyos vesekárosodás (kreatinin-clearance < 30 ml/perc), kivéve, ha az orvos és a beteg megítélése szerint a kezelés lehetséges előnyei meghaladják annak kockázatait - sárgaláz elleni védőoltás egyidejű alkalmazása (lásd 4.5 pont). Figyelmeztetés4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalmazással kapcsolatos óvintézkedések Figyelmeztetések: Karboplatin-kezelés kizárólag onkológiai terápiában jártas szakorvos felügyelete mellett végezhető. Vérkép, valamint a vese- és májfunkciós vizsgálatokat kell végezni, és a kezelést fel kell függeszteni, ha abnormális csontvelő-depresszió vagy kóros vese-vagy májműködés tapasztalható. A diagnosztikai és kezelési feltételeknek azonnali készenléti állapotban rendelkezésre kell állniuk a terápia irányítására, valamint a lehetséges komplikációk kezelésére. Hematológiai toxicitás Normál körülmények között a karboplatin infúziós kezeléseket legfeljebb havonta szabad végezni. A leukopenia, neutropenia és thrombocytopenia előfordulása dózisfüggő és dóziskorlátozó. A karboplatin injekcióval végzett kezelés alatt a perifériás vérképet gyakran kell ellenőrizni, toxicitás esetén pedig a vérkép rendeződéséig. A mélypont átlagosan a 21. napon jelentkezik a karboplatin injekciót önmagában kapó betegeknél, és a 15. napon a karboplatint egyéb kemoterápiás szerrel kombinációban kapó betegeknél. Általánosságban az egyszeri karboplatin adagokkal történő intermittáló kezelés során nem szabad addig új adagot adni, amíg a leukocyta-, a neutrophil granulocyta- és a thrombocytaszám vissza nem tér a normál tartományba. A kezelést 4 hétig nem szabad megismételni az előző karboplatin-terápiát követően és/vagy amíg a neutrophilszám legalább 2000 sejt/mm3 és a thrombocytaszám legalább 100 000 sejt/mm3 értéket el nem éri. Az anaemia gyakori és kumulatív, csak nagyon ritkán transzfúziót igénylő. Haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) A haemolyticus uraemiás szindróma (HUS) egy életveszélyes mellékhatás. A karboplatint a microangiopathiás haemolyticus anaemia első jeleire, mint pl. thrombocytopeniával együtt jelentkező, gyorsan zuhanó hemoglobin-érték, emelkedett szérum bilirubin-, szérum kreatinin-, vér urea-nitrogén- vagy LDH-szint, le kell állítani. A veseelégtelenség nem mindig reverzíbilis a kezelés leállítása után, szükség lehet dialízisre. A myelosuppressio súlyossága fokozódik a korábban (különösen ciszplatinnal) már kezelt betegeknél és/vagy károsodott vesefunkció esetén. A karboplatin kezdő dózisát ezekben a betegcsoportokban megfelelően csökkenteni kell (lásd 4.2. pont) és a hatást gyakori vérképvizsgálatokkal kell ellenőrizni a kezelések között. A karboplatin injekció egyéb mieloszuppresszív kezelésekkel történő kombinációját nagyon gondosan kell megtervezni az adagolás és időzítés szempontjából, az additív hatások minimalizálása érdekében. Súlyos myelosuppressióban szenvedő betegek esetében szupportív transzfúziós kezelésre lehet szükség. A karboplatinnal kezelt betegek esetében szerológiai gyógyszer-indukálta antitestek jelenlétét mutató haemolyticus anaemiáról számoltak be. Ez az esemény halálos kimenetelű lehet. Akut promyelocytás leukaemiáról és myelodysplasiás szindrómáról (MDS)/akut myeloid leukaemiáról (AML) számoltak be évekkel a karboplatinnal és az egyéb daganatellenes szerekkel végzett kezelést követően. A mieloszuppresszív hatások hozzáadódhatnak azokhoz, amelyeket az egyidejű kemoterápia okoz. A súlyos és perzisztáló myelosuppressióban szenvedő betegeknél nagy a fertőzéses komplikációk kockázata, beleérve a fatális kimenetelű eseteket is (lásd 4.8 pont). Amennyiben ezen események bármelyike bekövetkezik, a karboplatin adagolását fel kell függeszteni, és meg kell fontolni a dózis módosítását vagy a kezelés leállítását. Máj- és/vagy vesekárosodás A karboplatin-kezelés hatására a vese- és májfunkciók romolhatnak. Nagyon magas karboplatin adag esetében (a monoterápiaként ajánlott dózis 5- vagy többszöröse) súlyos vese és/vagy májkárosodást okozott. Nem egyértelmű, hogy megfelelő hidrálással a vesekárosító hatás kivédhető-e. Közepesen súlyos vagy súlyos máj-, illetve vesefunkciós zavar esetében a karboplatin dózisát csökkenteni kell, vagy a kezelést fel kell függeszteni (lásd 4.8 pont). Károsodott vesefunkciójú betegek esetében a karboplatin hatása a vérképző rendszerre kifejezettebb és elhúzódóbb, mint a normál vesefunkciójú betegek esetében. Ebben a kockázati csoportban a karboplatin-kezelés különös elővigyázatosságot igényel (lásd 4.2 pont). Habár nem gyűjtöttek össze klinikai bizonyítékokat a nefrotoxicitás akkumulálódásáról, a karboplatin kombinálása aminoglikozidokkal vagy egyéb nefrotoxikus vegyületekkel nem ajánlott (lásd 4.5 pont). A vesefunkció károsodása nagyobb valószínűséggel fordul elő olyan betegek esetében, akiknél korábban ciszplatin-kezelés következtében nefrotoxicitás lépett fel. Venoocclusiv májbetegség Venoocclusiv májbetegség (sinusoidalis obstrukciós szindróma) eseteiről számoltak be, amelyek közül néhány halálos kimenetelű volt. A betegeknél monitorozni kell a normálistól eltérő májműködés vagy a nem egyértelműen a májáttét által okozott portalis hypertensio tüneteit. Allergiás reakciók A többi platina-alapú szerhez hasonlóan allergiás reakciók leggyakrabban az infúzió beadása alatt fordulhatnak elő, és az infúzió leállítását, valamint megfelelő tüneti kezelést tehetnek szükségessé. Ritkán beszámoltak karboplatinnal szembeni olyan allergiás reakciókról, mint pl. az erythematosus kiütés, látható ok nélkül megjelenő láz vagy viszketés. Ritkán anaphylaxia, angiooedema és anaphylactoid reakciók, beleértve a bronchospasmust, csalánkiütést és arcödémát, is felléptek. Minden platinavegyület esetében jelentettek keresztreakciót, ami néhány esetben fatális volt (lásd 4.3 és 4.8 pont). A betegeket gondos megfigyelés alatt kell tartani a lehetséges allergiás reakciók előfordulása miatt és megfelelő támogató kezelést kell alkalmazni, beleértve az antihisztaminokat, adrenalint és/vagy glükokortikoidokat. A toxicitás előfordulásának és súlyosságának valószínűsége nagyobb a korábban már átfogó kezelésben részesült, gyenge klinikai státuszú, előrehaladott korú betegek esetében. A veseműködés paramétereit a kezelés előtt, alatt és után értékelni kell. Beszámoltak olyan túlérzékenységi reakciókról, amelyek Kounis-szindrómába progrediáltak (akut, allergiás koszorúérgörcs, amelyből kialakulhat myocardialis infarctus, lásd 4.8 pont). Neurológiai toxicitás Bár a perifériás neurológiai toxicitás általában gyakori és enyhe, paraesthesiára és az ínreflexek csökkenésére korlátozódik, gyakorisága a 65 év felettieknél és/vagy a korábban ciszplatinnal kezelt betegeknél nagyobb. Monitorozás és neurológiai vizsgálatok rendszeres elvégezése indokolt. A javasoltnál magasabb dózisban alkalmazott karboplatin injekció adása után látászavarokról - beleértve látásvesztésről - számoltak be a vesekárosodásban szenvedő betegeknél. Elképzelések szerint teljesen vagy szignifikánsan visszafordítható a folyamat a nagy dózisok leállítása után pár héttel. Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) eseteiről számoltak be a karboplatinnal kombinált kemoterápiás kezelésben részesülő betegeknél. Az RPLS ritka, a kezelés leállítása után reverzíbilis, gyorsan kialakuló neurológiai állapot, ami többek között görcsrohammal, hypertoniával, fejfájással, zavartsággal, vaksággal és más látási és idegrendszeri zavarokkal jelentkezhet (lásd 4.8 pont). Az RPLS diagnózisát az agyat vizsgáló képalkotó eljárással, lehetőleg MRI-vel (mágneses rezonancia vizsgálat) kell igazolni. Ototoxicitás Hallásromlást jelentettek karboplatin-kezelés alatt. Ototoxicitás gyerekeknél Az ototoxicitás kifejezettebb lehet gyerekeknél. Gyermekgyógyászati betegeknél késleltetetten jelentkező hallásvesztést is jelentettek. Ebben a betegcsoportban javasolt a hosszú távú audiometriás követés. Tumorlízis szindróma (TLS) A forgalomba hozatal utáni időszakban tumorlízis szindrómáról (TLS) számoltak be betegeknél az önmagában vagy más kemoterápiás szerekkel kombinációban adott karboplatin alkalmazását követően. A TLS kialakulása terén nagy kockázatnak kitett betegeket, például a magas proliferációs rátával, nagy kiterjedésű tumorral és a citotoxikus anyagokkal szemben nagy érzékenységgel rendelkező betegeket, szoros megfigyelés alatt kell tartani és különös gondossággal kell kezelni. Időskori alkalmazás A karboplatin és a ciklofoszfamid kombinált alkalmazását vizsgáló tanulmányokban a karboplatinnal kezelt idős betegek esetében a fiatalabbakhoz képest nagyobb valószínűséggel alakult ki súlyos thrombocytopenia. Mivel az idős betegek körében a vesefunkció gyakran csökkent mértékű, a dózis meghatározása során figyelembe kell venni a vesefunkciót (lásd 4.2 pont). Vakcina Élő, vagy attenuált vakcina kemoterápiás szerrel, közöttük karboplatinnal történő adása immunszupprimált betegeknek súlyos vagy fatális infekciót eredményezhet. Az élő vakcinával történő vakcinációt a karboplatint kapó betegeknél kerülni kell. Elölt vagy inaktivált vakcinák adhatók; azonban az ilyen védőoltásokra adott válasz csökkent lehet. Egyebek A karboplatin karcinogén potenciálját nem vizsgálták, de a hasonló hatásmechanizmusú és mutagenitású vegyületek esetében karcinogén hatásról számoltak be (lásd 5.3 pont). Gyermekeknél a karboplatin-kezelés biztonságossága és hatásossága nem igazolt. A karboplatin hányingert és hányást okozhat. Az antiemetikum előkezelést hasznosnak találták ezen mellékhatások incidenciájának és intenzitásának csökkentésére. Alumíniumtartalmú eszközök nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és beadása során (lásd 6.2 pont). Az alumínium kölcsönhatásba lép a karboplatin injekcióval, ami kicsapódáshoz és/vagy hatásvesztéshez vezet. Megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazni a kezelés alatt és a kezelés után legalább 6 hónapig. Szexuálisan érett férfiak is alkalmazzanak hatékony fogamzásgátló módszereket a kezelés alatt és a kezelés után legalább 3 hónapig, mivel a humán ondósejtekben található kromoszómák károsodhatnak a karboplatin lehetséges mutagenitása miatt. Amennyiben a beteg gyermekvállalást tervez, a terápia előtt javasolt tájékoztatást kérni a spermakonzerválás lehetőségeiről. Várandós nőknek kerülniük kell a karboplatin-kezelést. 4.7 A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett hatásokat nem vizsgálták. Azonban a karboplatin hányingert, hányást, látászavart és ototoxicitást okozhat, ezért a betegeket figyelmeztetni kell ezekre, a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre kifejtett lehetséges hatásokra. 4.9 Túladagolás A túladagolás tünetei Fázis I. vizsgálatokban intravénás kezelésenként max. 1600 mg/m2 dózisban alkalmaztak karboplatint. Ennél a dózisnál granulocytopeniával, thrombocytopeniával és anaemiával járó életveszélyes hematológiai mellékhatásokat tapasztaltak. A granulocyta, thrombocyta és hemoglobin mélypont a 9-25. napon alakult ki (medián érték: 12-17. nap). A granulocytaszám ? 500/mikroliter értéket a 8-14. nap után (medián:11), a thrombocytaszám a ? 25 000/mikroliter értéket a 3-8. nap után (medián: 7) érte el. A következő nem-hematológiai jellegű mellékhatások is előfordultak: vesefunkciós zavarok a glomeruláris filtrációs ráta 50%-os csökkenésével, neuropathia, ototoxicitás, látásvesztés, hyperbilirubinaemia, mucositis, hasmenés, hányinger és hányással járó fejfájás, erythaema és súlyos fertőzés. Az esetek többségében a halláskárosodás átmeneti és reverzibilis volt. A túladagolás kezelése A karboplatin-túladagolásnak nincs ismert antidotuma. A túladagolás várható tünetei közé tartozik a myelosuppressio, valamint a máj- és a vesefunkció, továbbá a hallás károsodása. A hematológiai mellékhatások kezelésére a csontvelő-transzplantáció vagy transzfúzió (thrombocyta, vér) hatékony lehet. Az ajánlottnál magasabb karboplatin dózis alkalmazása látásvesztéssel volt összefüggésbe hozható (lásd 4.4 pont). Kölcsönhatás4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interakciók A karboplatinnal és egyéb mieloszuppresszív gyógyszerrel vagy sugárterápiával történő kombinált kezelésnél a karboplatin és/vagy az egyéb összetevők myelosupressiv hatása kifejezettebb lehet. Egyéb nefrotoxikus szerrel együtt kezelt betegeken a kialakuló csontvelő-toxicitás a karboplatin csökkent vese-clearance-e miatt valószínűleg súlyosabb és elhúzódóbb. Egyidejű alkalmazás ellenjavallt - Sárgaláz elleni védőoltás: halálos kimenetelű, generalizált vakcina-megbetegedés kockázata (lásd 4.3 pont). Egyidejű alkalmazás nem javasolt - Élő, attenuált vakcinák (kivéve sárgaláz elleni védőoltás): szisztémás, akár halálos betegség kockázata. Ez a kockázat fokozott azoknál a betegeknél, akik az alapbetegség miatt már immunszupprimáltak. Inaktivált oltóanyag alkalmazása javasolt, ahol ez lehetséges (poliomyelitis). - Fenitoin, foszfenitoin: a convulsiók súlyosbodásának veszélye, mivel a citotoxikus szer csökkenti a fenitoin felszívódását az emésztőrendszerből, ill. a toxicitás fokozódásának veszélye vagy a citotoxikus szer hatásosságának csökkenése a fenitoin májmetabolizmust fokozó hatása miatt. - A karcoplatin nefrotoxikus vagy ototoxikus gyógyszerekkel, pl. aminoglikozidokkal, vankomicinnel, kapreomicinnel és diuretikumokkal való egyidejű alkalmazása nem ajánlott, mert a karboplatin ezen összetevőknek a vese-clearence-ében bekövetkező változásait indukálja, mely a toxicitás fokozódásához vagy exacerbációjához vezethet. Az egyidejű alkalmazás mérlegelést igényel - Kelátképző szerek - csökkenő karboplatin-hatás - Ciklosporin (és extrapolálással takrolimusz és szirolimusz): túlzott immunszuppresszió lymphoproliferatio veszélyével. - Aminoglikozidok: mérlegelni kell a karboplatin és aminoglikozid antibiotikumok egyidejű alkalmazását a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt, különösen, ha súlyos vesekárosodás áll fenn a betegnél. - Kacsdiuretikumok: a karboplatin és kacsdiuretikumok egyidejű alkalmazását mérlegelni kell a kumulatív nefro- és ototoxicitás miatt. Tekintettel arra, hogy daganatos megbetegedések esetén növekszik a trombózis kialakulásának kockázata, gyakori az antikoaguláns kezelés alkalmazása. A betegség folyamán egyénenként is gyakran változó koagulabilitás, valamint az orális antikoagulánsok és a daganatellenes kemoterápia kölcsönhatásának lehetősége miatt, amennyiben a beteg VKA (K-vitamin-antagonista) kezelése mellett döntenek, növelni kell az INR-ellenőrzések gyakoriságát. Elővigyázatosság és az INR-értékek gyakoribb monitorozása javasolt egyidejűleg alkalmazott warfarin- és karboplatin-kezelés esetén, mivel fokozott INR-értékeket jelentettek. A karboplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumrészeket tartalmazó injekciós tűk, fecskendők, illetve infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és alkalmazása során. 6.2 Inkompatibilitások Ez a gyógyszer kizárólag a 6.6 pontban felsorolt gyógyszerekkel keverhető. A karboplatin kölcsönhatásba léphet az alumíniummal, amelynek következtében fekete csapadék képződik. Karboplatinnal esetlegesen érintkező alumíniumrészeket tartalmazó injekciós tűk, fecskendők, illetve iv. alkalmazáshoz való infúziós szerelékek nem használhatók a karboplatin infúzió elkészítése és alkalmazása során. A csapadékképződés a daganatellenes aktivitás csökkenéséhez vezethet. Mellékhatás4.8 Nemkívánatos hatások, mellékhatások A jelentett mellékhatások gyakorisági adatai 1893, önmagában adott karboplatin injekciót kapó betegek kumulatív adatbázisából és a forgalomba hozatalt követő tapasztalatokból származnak. A lista MedRA szervrendszerek szerint, a következő gyakorisági kategóriák használatával készült: Nagyon gyakori (? 1/10) Gyakori (? 1/100 - < 1/10) Nem gyakori (? 1/1000 - < 1/100) Ritka (? 1/10 000 - < 1/1000) Nagyon ritka (< 1/10 000) Nem ismert (a rendelkezésre álló adatokból nem állapítható meg). Szervrendszer Gyakoriság MedRA kifejezés Fertőző betegségek és parazitafertőzések Gyakori Fertőzések* Nem ismert Pneumonia Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) Nem gyakori A kezeléssel összefüggésben kialakuló szekunder malignus betegségek Vérképzőszervi és nyirokrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Thrombocytopenia, neutropenia, leukopenia, anaemia Gyakori Vérzés* Ritka Lázas neutropenia Nem ismert Haemolyticus uraemiás szindróma, csontvelő-elégtelenség Immunrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Túlérzékenység, anaphylactoid reakció Ritka Anaphylaxia, anaphylaxiás shock, angiooedema Anyagcsere- és táplálkozási betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hyperuricaemia Ritka Hyponatraemia, anorexia Nem ismert Dehidráció, Tumor lysis szindróma (TLS) Idegrendszeri betegségek és tünetek Gyakori Perifériás neuropatia, paraesthesia, az ínreflexek csökkenése, érzékelési zavarok, ízérzékelés zavara Nagyon ritka Cerebrovascularis történés* Nem ismert Reversibilis posterior leukoencephalopathia szindróma (RPLS) Szembetegségek és szemészeti tünetek Gyakori Látászavar Látásvesztés ritka esetei Ritka Neuritis optica A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Nagyon gyakori A hallásélesség szubklinikai csökkenése, ami a magas frekvenciákat (4000-8000 Hz) érintő hallásvesztés Gyakori Tinnitus, ototoxicitás Szívbetegségek és a szívvel kapcsolatos tünetek Gyakori Szív-érrendszeri betegség* Nagyon ritka Szívelégtelenség* Nem ismert Kounis-szindróma Érbetegségek és tünetek Nagyon ritka Embólia*, hypertonia, hypotonia Légzőrendszeri, mellkasi és mediastinalis betegségek és tünetek Gyakori Légzészavar, interstitialis tüdőbetegség, bronchospasmus Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Nagyon gyakori Hányás, hányinger, hasi fájdalom Gyakori Hasmenés, székrekedés, nyálkahártya-rendellenesség Nem ismert Stomatitis, pancreatitis Máj- és epebetegségek, illetve tünetek Ritka Súlyos májműködés zavar A bőr és a bőr alatti szövet betegségei és tünetei Gyakori Alopecia, bőrbetegségek, urticaria, bőrkiütés, erythema, viszketés A csont- és izomrendszer, valamint a kötőszövet betegségei és tünetei Gyakori Váz-izomrendszeri betegség Vese- és húgyúti betegségek és tünetek Gyakori Húgy-ivarszervi betegségek Általános tünetek, az alkalmazás helyén fellépő reakciók Nagyon gyakori Gyengeség Gyakori Influenzaszerű szindróma Nem gyakori Bizonyított fertőzés nélkül bekövetkező láz és hidegrázás, Necrosis az injekció helyén, reakció az injekció helyén, extravasatio az injekció helyén, erythema az injekció helyén, rossz közérzet Laboratóriumi és egyéb vizsgálatok eredményei Nagyon gyakori Csökkent kreatinin-clearance, emelkedett vér ureaszint, emelkedett vér alkalikus-foszfatáz enzimszint, emelkedett aszpartát-aminotranszferáz enzimszint, kóros májfunkciós értékek, csökkent vér nátriumszint, csökkent vér káliumszint, csökkent vér kalciumszint, csökkent vér magnéziumszint Gyakori Emelkedett vér bilirubinszint, emelkedett vér kreatininszint, emelkedett vér húgysavszint * Fatális < 1%-ban, fatális cardiovascularis események < 1%, többek között szívelégtelenség, embólia és cerebrovascularis történés kombinációja Jó-, rosszindulatú és nem meghatározott daganatok (beleértve a cisztákat és polipokat is) A karboplatin beadását követően - monoterápiás vagy kombinált kezelésként - másodlagos malignitásokról (pl. promyelocytás leukaemia, amely előzetes radioterápia utáni monoterápiás karboplatin-kezelést követően 6 évvel jelentkezett) számoltak be (ok-okozati összefüggést nem állapítottak meg). Hematológiai kórképek Karboplatin adásakor a myelosuppressio a dóziskorlátozó tényező. Normális vérképpel rendelkező betegeknél a < 50 000/mm3 értékkel járó thrombocytopenia a betegek 25%-ában, 1000/mm3 alatti granulocytaszámmal járó neutropenia a betegek 18%-nál, és 2000/mm3 alatti fehérvérsejtszámmal járó leukopenia a betegek 14%-nál lép fel. A mélypont a 21. napon jelentkezik. A myelosuppressio rosszabbodhat, ha a karboplatint egyéb mieloszuppresszív vegyülettel vagy más kezelési formával kombinálják. A myelotoxicitás súlyosabb a korábban már kezelt betegeknél, különösen akkor, ha a betegeket korábban ciszplatinnal kezelték, illetve károsodott veseműködésű betegeknél. Rossz általános állapotú betegeknél szintén súlyosabb leukopeniát és thrombocytopeniát észleltek. Ezek a hatások, bár általában reverzibilisek, a karboplatint kapó betegek 4%-nál vezettek infekcióhoz és a betegek 5%-nál alakultak ki vérzéses szövődmények. Ezek a szövődmények a betegek kevesebb, mint 1%-nál vezetettek halálhoz. 8 g/dl alatti hemoglobinszinttel járó anaemia a normál kiindulási értékű betegek 15%-nál jelentkezett. Az anaemia incidenciája a karboplatin-expozícióval nő. Immunrendszeri betegségek Allergiás reakciók: Előfordulhatnak anaphylactoid típusú reakciók, néha fatális kimenetelűek, többnyire a készítmény beadását követő percekben: arcödéma, dyspnoe, tachycardia, alacsony vérnyomás, urticaria, anaphylaxiás shock, bronchospasmus (lásd 4.3 pont). Ezek a reakciók hasonlóak a platinatartalmú hatóanyagok kapcsán megismert tünetekhez, és megfelelő szupportív terápiával kell őket kezelni. Anyagcsere és táplálkozási betegségek és tünetek Elektrolitok: A szérum nátrium a betegek 29%-ánál, a kálium 20%-uknál, a kalcium 22%-uknál és a magnézium 29%-uknál csökkent. Leginkább korán jelentkező hyponatraemiás eseteket jelentettek. Az elektrolitvesztés kismértékű és rendszerint nem okoz klinikai tüneteket. Idegrendszeri betegségek és tünetek Neurológia: Perifériás neuropathia (többségében paraesthesiák és mély ínreflexek csökkenése) a karbolpatinnal kezelt betegek 4%-nál lépett fel. A 65 évesnél idősebb korú és a korábban már ciszplatinnal kezelt, valamint a prolongált karboplatin injekciós kezelésben részesülő betegek esetében fokozottabb a kockázat. Klinikailag jelentős érzékelési zavarok (nevezetesen látási zavarok és az ízérzés változásai) a betegek 1%-ában fordultak elő. A neurológiai mellékhatások előfordulásának általános gyakorisága a karboplatin injekciót kombinált kezelésben kapó betegek esetében nagyobbnak tűnik. Ez szintén a hosszabb kumulatív expozícióval lehet összefüggésben. A fül és az egyensúly-érzékelő szerv betegségei és tünetei Ototoxicitás: A beszédtartományon kívül eső hallászavarok a magas frekvenciatartomány (4000-8000 Hz) károsodásával audiometriás vizsgálat sorozattal 15%-ban volt kimutatható. Hypacusist nagyon ritkán jelentettek. Azoknál a betegeknél, akiknél a hallószervek korábban már ciszplatin miatt károsodtak, a karboplatin-kezelés alatt előfordult a hallás további romlása. Emésztőrendszeri betegségek és tünetek Hányás a betegek 65%-ánál jelentkezik, ezek egyharmada súlyos. Hányinger további 15%-nál észlelhető. A korábban már kezelt betegek hajlamosabbak a hányásra (ez különösen a korábban ciszplatinnal kezelt betegekre igaz). A hányinger és a hányás rendszerint a karboplatin-kezelést követően 6-12 órával jelentkezik. A tünetek általában a kezelést követő 24 órán belül elmúlnak, illetve jól reagálnak antiemetikus készítményekre, vagy megelőzhetőek azokkal. Úgy tűnik, hogy a hányás gyakrabban fordul elő olyan betegeknél, akik karboplatint más emetogén készítményekkel kombinációban kaptak. A további gastrointestinalis panaszok a betegek 8%-ánál fájdalomban, 6%-uknál hasmenésben és székrekedésben nyilvánultak meg. Máj-, epebetegségek, illetve tünetek Normál kiindulási értékekkel rendelkező betegek májfunkciójának változását észlelték, ideérve a megemelkedett összbilirubinszintet a betegek 5%-ánál, SGOT-értéket 15%-uknál és alkalikus foszfatázt 24%-uknál. Ezek az eltérések általában enyhék és a betegek körülbelül felénél reverzibilisek voltak. Korlátozott számú, a karboplatint nagyon nagy dózisban kapó és autológ csontvelő-transzplantáción átesett betegnél a májfunkciós értékek jelentős emelkedését észlelték. Ritka: Egyes esetekben akut, fulmináns májsejtnekrózis alakult ki nagy dózisú karboplatin adása után. Vese- és húgyúti betegségek és tünetek A szokásos dózisban adva kóros vesefunkció nem gyakran alakult ki, annak ellenére, hogy a karboplatin injekciót nagy volumenű folyadék adása és/vagy forszírozott diuresis nélkül adták. A szérum kreatininszint a betegek 6%-ánál emelkedik, a vér karbamid-nitrogénszint 14%-ukban, a húgysavszint 5%-ukban. Ezek az eltérések általában enyhék, és körülbelül a betegek felénél reverzíbilisek. A karboplatin injekciót kapó betegeknél a kreatinin-clearance bizonyult a legérzékenyebb vesefunkció mutatónak. A karboplatin-kezelés alatt a kiinduláskor 60 ml/perc vagy a fölötti értékkel bíró betegek 27%-ánál jelentkezett a kreatinin-clearance csökkenése. A vesetoxicitás gyakorisága és súlyossága megnövekedhet azokban a betegekben, akik már a karboplatin-kezelés előtt vesefunkció-károsodásban szenvedtek. Nem tisztázott, hogy egy megfelelő hidrálási program képes-e megfelelően ellensúlyozni ezt a hatást, de közepes mértékű vesefunkciós zavar (kreatinin-clearance: 41-59 ml/perc) vagy súlyos vesefunkciós zavar (kreatinin-clearance: 21-40 ml/perc) esetében a karboplatin adagját csökkenteni kell, vagy a kezelést abba kell hagyni. A karboplatin ellenjavallt azoknál a betegnél, akiknek a kreatinin-clearance értéke alacsonyabb, mint 20 ml/perc. Egyéb nemkívánatos hatások: A karboplatint is tartalmazó kombinált citosztatikus kezelések után beszámoltak másodlagos, akut malignitások kialakulásáról. Esetenként megfigyelték alopecia, láz és hidegrázás, mucositis, asthenia, rossz közérzet, valamint az ízérzékelés zavarának előfordulását. Haemolyticus uraemiás szindróma szórványos eseteit jelentették. Szórványos esetekben cardiovascularis események (szívelégtelenség, embólia), illetve cerebrovascularis történések jelentkeztek. Jelentettek hypertoniás eseteket. Helyi reakciók: Jelentettek az injekció beadás helyén jelentkező reakciókat (égő érzés, pirosság, duzzanat, urticaria, extravasatioval kapcsolatos necrosis). Feltételezett mellékhatások bejelentése A gyógyszer engedélyezését követően lényeges a feltételezett mellékhatások bejelentése, mert ez fontos eszköze annak, hogy a gyógyszer előny/kockázat profilját folyamatosan figyelemmel lehessen kísérni. Az egészségügyi szakembereket kérjük, hogy jelentsék be a feltételezett mellékhatásokat a hatóság részére az V. függelékben található elérhetőségek valamelyikén keresztül. Farmakológia5. FARMAKOLÓGIAI TULAJDONSÁGOK 5.1 Farmakodinámiás tulajdonságok Farmakoterápiás csoport: Daganatellenes szerek, Platinatartalmú vegyületek, ATC kód: L01XA02 A karboplatin egy daganatellenes szer. Hatását több rágcsáló és emberi sejtvonalon bizonyították. A karboplatin a tumorok nagy részében hasonló módon hat, mint a ciszplatin, a tumor eredetétől függetlenül. Hatásmechanizmus Alkalikus elúciós technikával és DNS-kötő vizsgálatokkal a karboplatin és a ciszplatin minőségileg hasonló hatásmechanizmusát bizonyították. A karboplatin akárcsak a ciszplatin a DNS szuperhelikális láncait változtatja meg, ami a DNS megrövidülését eredményezi. Gyermekek és serdülők Gyermekek: a karboplatin biztonságosságára és hatásosságára gyermekek esetében nem állnak rendelkezésre adatok (lásd 4.2, 4.4 és 5.2 pont). 5.2 Farmakokinetikai tulajdonságok Eloszlás A karboplatin 4 egymást követő napon keresztül rövid infúzióban történő ismételt adása során a platina nem akkumulálódott a plazmában. Biotranszformáció A karboplatin beadását követően a szabadon ultrafiltrálható platina és a karboplatin eliminációs felezési ideje emberek esetében 6 óra, illetve 1,5 óra. A kezdeti fázisban a szabadon ultrafiltrálható platina többsége karboplatinként van jelen. Az összplazma platina felezési ideje 24 óra. A plazma platina megközelítőleg 87%-a 24 órán belül kötődik a proteinekhez. A karboplatin elsősorban vizelettel ürül, a beadott platina kb. 70%-a választódik ki 24 órán belül. A gyógyszer legnagyobb része az első 6 órában kiürül. A szabadon ultrafiltrálható platina teljestest- és vese-clearence-e a glomerulus filtrációs rátával és nem a tubuláris szekrécióval arányos. Elimináció Gyermekeknél a karboplatin-clearance 3-4-szeres változásairól számoltak be (lásd 4.2 és 4.4 pont). Felnőttek esetében - az irodalmi adatok szerint - a vesefunkció hozzájárulhat a karboplatin-clearance változásaihoz. Linearitás/nem-linearitás Karboplatin alkalmazását követően embernél lineáris az összefüggés a dózis, valamint az össz- és szabad, ultrafiltrálható platinakoncentrációk között. Az összplatina idő függvényében feltüntetett plazmakoncentráció görbéje alatti terület ugyancsak lineáris összefüggést mutat a dózissal, ha a kreatinin-clearance ? 60 ml/perc. 5.3 A preklinikai biztonságossági vizsgálatok eredményei A karboplatin embriotoxikus és teratogén patkányokban. In vivo és in vitro körülmények között is mutagén hatású, és bár karcinogén potenciálját nem vizsgálták, a hasonló hatásmechanizmusú és mutagén hatással rendelkező vegyületek esetében karcinogenitást jelentettek. Toxicitási vizsgálatok kimutatták, hogy a karboplatin extravasalis alkalmazása szöveti necrosist okoz. Csomagolás6.5 Csomagolás típusa és kiszerelése 5 ml /15 ml /45 ml /60 ml oldathoz való koncentrátum színtelen, I-es típusú injekciós üvegben, klórbutil vagy brómbutil gumidugóval és zöld/kék/piros/sárga lepattintható alumínium védőlappal lezárva. Egy injekciós üveg (zsugorfóliában vagy zsugorfólia nélkül, valamint műanyag tartályban vagy műanyag tartály nélkül) dobozban. Kiszerelés: 1×50 mg/5 ml injekciós üveg 1×150 mg/15 ml injekciós üveg 1×450 mg/45 ml injekciós üveg 1×600 mg/60 ml injekciós üveg Nem feltétlenül mindegyik kiszerelés kerül kereskedelmi forgalomba. 6.6 A megsemmisítésre vonatkozó különleges óvintézkedések és egyéb, a készítmény kezelésével kapcsolatos információk Ez a készítmény kizárólag egyszeri használatra szolgál. Hígítási utasítás A terméket a felhasználás előtt 5%-os glükóz- vagy 0,9%-os nátrium-klorid-oldattal hígítani kell, legfeljebb 0,5 mg/ml (500 mikrogramm/ml) végkoncentrációig. Felhasználás előtt az oldatot részecskékre és elszíneződésre szabad szemmel ellenőrizni kell. Kizárólag tiszta, részecskementes oldatot szabad felhasználni. Daganatellenes szerek biztonságos kezelésére vonatkozó útmutatások: 1. A karboplatin beadását kizárólag egészségügyi szakemberek készíthetik elő, akik megfelelő képzettséggel rendelkeznek a kemoterápiás szerek biztonságos használata terén. 2. Az előkészítésnek az arra kijelölt helyen kell történnie. 3. Megfelelő védőkesztyű, arcmaszk és védőöltözék használata kötelező. 4. Meg kell tenni a megfelelő óvintézkedéseket, hogy a szer véletlenül se kerüljön a szembe. Amennyiben szembe kerül, vízzel és/vagy sóoldattal öblítse ki. 5. A citotoxikus szer előkészítését terhes személy nem végezheti. 6. Megfelelő elővigyázatosságot és óvintézkedéseket kell tenni a citotoxikus gyógyszerek elkészítése során használt eszközök (fecskendők, tűk, stb.) megsemmisítésére vonatkozóan. A maradékot és a kiválasztott anyagokat duplazáras polietilén hulladéktároló zacskókba kell elhelyezni és 1000 °C-on kell megsemmisíteni. 7. A munkaterületet eldobható, egyik oldalán műanyaggal bevont szívópapírral kell letakarni. 8. Valamennyi fecskendőhöz és szerelékhez használjon Luer-Lock csatlakozót. Nagy átmérőjű tűk használata javasolt a nyomás illetve a lehetséges aerosol-képződés lecsökkentése érdekében. Az utóbbit légtelenítő tűk használatával is csökkenteni lehet. Szennyezés Amennyiben a karboplatin szemmel vagy bőrrel érintkezik, a kontaminált területet bőséges vízzel vagy normál sóoldattal alaposan le kell öblíteni. Bőrnyugtató krém használata javasolt az átmeneti bőrirritációra. Amennyiben a szem az érintett terület, orvosi tanácsot kell kérni. Megsemmisítés Bármilyen fel nem használt gyógyszer, illetve hulladékanyag megsemmisítését a gyógyszerekre vonatkozó előírások szerint kell végrehajtani. Megjegyzés: ?? (két keresztes) Osztályozás: II./3 csoport Korlátozott érvényű orvosi rendelvényhez kötött, az egészségügyről szóló 1997. évi CLIV. törvény 3. §-ának a) pontja szerinti rendelőintézeti járóbeteg-szakellátást vagy fekvőbeteg-szakellátást nyújtó szolgáltatók által biztosított körülmények között alkalmazható gyógyszer (I). 6.4 Különleges tárolási előírások Legfeljebb 25 °C-on tárolandó. A fénytől való védelem érdekében az injekciós üveget tartsa a dobozában. A hígított gyógyszerre vonatkozó tárolási előírásokat lásd a 6.3 pontban. 6.3 Felhasználhatósági időtartam Bontalanul 2 év Hígítás után A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás 50 mg/ml (5%-os) glükózoldatban 2-8 °C között és 20-25 °C között tárolva 96 órán át bizonyított. A használat közbeni kémiai és fizikai stabilitás 9 mg/ml (0,9%-os) nátrium-klorid-oldatban 2-8 °C között tárolva 24 órán át, 20-25 °C között 8 órán át bizonyított. Mikrobiológiai szempontból a készítményt azonnal fel kell használni. Amennyiben nem használják fel azonnal, akkor a felhasználó a felelős a felhasználás előtti tárolás körülményeiért és időtartamáért, ami rendesen nem lehet hosszabb 24 óránál 2-8 ?C-on, hacsak nem végezték a hígítást ellenőrzött és validáltan aszeptikus körülmények között. 7. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY JOGOSULTJA Fresenius Kabi Hungary Kft. 1025 Budapest, Szépvölgyi út 6. III. em. Magyarország 8. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY SZÁMA OGYI-T-22216/01 1×50 mg/5 ml (injekciós üveg klórbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/02 1×150 mg/15 ml (injekciós üveg klórbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/03 1×450 mg/45 ml (injekciós üveg klórbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/04 1×600 mg/60 ml (injekciós üveg klórbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/17 1×50 mg/5 ml (injekciós üveg brómbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/18 1×150 mg/15 ml (injekciós üveg brómbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/19 1×450 mg/45 ml (injekciós üveg brómbutil gumidugóval) OGYI-T-22216/20 1×600 mg/60 ml (injekciós üveg brómbutil gumidugóval) 9. A FORGALOMBA HOZATALI ENGEDÉLY ELSŐ KIADÁSÁNAK / MEGÚJÍTÁSÁNAK DÁTUMA A forgalomba hozatali engedély kiadásának dátuma: 2012. július 11. A forgalomba hozatali engedély legutóbbi megújításának dátuma: 2018. január 29. 10. A SZÖVEG ELLENŐRZÉSÉNEK DÁTUMA 2024. június 27. 15 NNGYK/GYSZ/21932/2024 Várandósság,szopt.4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás Terhesség A karboplatin injekció magzati károsodást okozhat terhes nőknek történő adás során. A karboplatin embriotoxikusnak és teratogénnek bizonyult patkányoknál, ha a szert az organogenezis alatt adták. Terhes nőkön nem végeztek kontrollos vizsgálatokat. Amennyiben a gyógyszert terhesség alatt alkalmazzák, vagy a beteg a gyógyszer alkalmazása alatt esik teherbe, a beteggel ismertetni kell a magzatot érintő potenciális kockázatokat. A fogamzóképes nőknek a kezelés alatt és a kezelés után legalább 6 hónapig megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk. Szoptatás Nem ismert, hogy a karboplatin injekció kiválasztódik-e az anyatejbe. Ha a kezelés a szoptatás alatt elkerülhetetlen, a szoptatást abba kell hagyni. Termékenység Antineoplasztikus kezelést kapó betegeknél amenorrhoeát vagy azospermiát eredményező gonádszuppresszió jelentkezhet. Ezek a hatások a dózissal és a kezelés hosszával függenek össze, és irreverzibilisek is lehetnek. A here- vagy petefészek-működés károsodásának fokát nehéz előre jelezni, mivel gyakran több antineoplasztikus szert kombinálnak, ami nehézzé teszi az egyes szerek hatásának megbecslését. A karboplatin genotoxikus. Szexuálisan érett életkorban lévő, karboplatinnal kezelt férfiaknál nem javasolt az utódnemzés a kezelés alatt és azt követően még legalább 3 hónapig, és javasolt, hogy a kezelés megkezdése előtt kérjenek tanácsot a spermakonzerválással kapcsolatban, mivel a karboplatin-kezelés irreverzibilis infertilitást okozhat. Fogamzóképes nők Fogamzóképes nők figyelmét fel kell hívni arra, hogy kerüljék el a teherbeesést. A karboplatint tilos terhes, vagy fogamzóképes nőknél alkalmazni, kivéve, ha az alkalmazás potenciális előnye az anyára nézve nagyobb, mint a magzatra gyakorolt hatás kockázata. Amennyiben a beteg terhes vagy a gyógyszer alkalmazása során esik teherbe, tudatni kell vele a magzati kockázat lehetőségét. | 
